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Méthotrexate


Méthotrexate - médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique.


Méthotrexate - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Méthotrexate - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
METHOTREXATE
Numéro CAS:
59-05-2
Formule brute:
C20H22N8O5
Nomenclature de l'UICPA:
(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methyl-amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

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Composés chimiques

MÉTHOTREXATE
Dénomination commune internationale:
METHOTREXATE
Numéro CAS:
59-05-2
Formule brute:
C20H22N8O5
Nomenclature de l'UICPA:

(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methyl-amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

METHOTREXATE 5-METHYL ESTER
Numéro CAS:
67022-39-3
Formule brute:
C21H24N8O5
MÉTHOTREXATE DISODIQUE
Dénomination commune internationale:
METHOTREXATE SODIUM
Numéro CAS:
7413-34-5
Formule brute:
C20H20N8O5.2Na
3-BROMOMETHOTREXATE
Numéro CAS:
13082-83-2
Formule brute:
C20H21BrN8O5
7-HYDROXYMETHOTREXATE
Numéro CAS:
5939-37-7
Formule brute:
C20H22N8O6
METHOTREXATE 1-METHYL ESTER
Numéro CAS:
66147-29-3
Formule brute:
C21H24N8O5
METHOTREXATE DIMETHYL ESTER
Numéro CAS:
34378-65-9
Formule brute:
C22H26N8O5
METHOTREXATE MONOSODIUM
Numéro CAS:
7532-09-4
Formule brute:
C20H20N8O5.H+.Na
METHOTREXATE MONOHYDRATE
Numéro CAS:
6745-93-3
Formule brute:
C20H22N8O5.H2O

Méthotrexate - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
methotrexate
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
méthotrexate
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
methotrexate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Метотрексат
Pharmacopée américaine
methotrexate
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
metotrexato
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
methotrexate
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
methotrexate
- IP
Pharmacopée internationale
methotrexatum
Pharmacopée chinoise
甲氨蝶呤
Pharmacopée mexicaine
methotrexate
- MXP
Pharmacopée de Yougoslavie
methotrexate


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé sécable
  • lyophilisat pour préparation injectable
  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion
  • lyophilisat pour usage parentéral
  • solution injectable
  • solution injectable SC
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique.
Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - MÉTHOTREXATE - voie orale

Après administration par voie orale, le méthotrexate est rapidement absorbé. Le pic sérique est atteint en 45 minutes à 2 heures.
L'absorption est saturable, pour des doses supérieures à 20 mg/m2.
Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.
La demi-vie apparente d'élimination est d'environ 3 heures.
La liaison aux protéines (essentiellement l'albumine) est de l'ordre de 50 à 70%.
Le métabolisme représente 10 à 40% de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.
Le métabolite 7-0H méthotrexate n'a pas été retrouvé aux faibles doses administrées.
L'élimination est essentiellement urinaire par filtration glomérulaire et à un moindre degré par sécrétion tubulaire.

Pharmacocinétique - MÉTHOTREXATE - usage parentéral

Quand il est administré en IV, lM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique-acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

Dosage

Dosage - MÉTHOTREXATE - voie orale
Comprimé
L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le ou les jour(s) de la semaine où MÉTHOTREXATE 2,5 mg, comprimé doit être administré .
Voie orale:
1/ Dermatologie:
7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique, ou éventuellement en 3 prises réparties à 12 heures d'intervalle.
2/ Rhumatologie:
7,5 à 15 mg par semaine, soit 3 à 6 comprimés par semaine, en une prise unique.
Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.
Dosage - MÉTHOTREXATE - usage parentéral
Solution injectable
Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire
Doses conventionnelles
Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
Hautes doses
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
Modalités d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Lyophilisat pour usage parentéral
Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaireDoses conventionnelles
Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptés suivant la réponse et la tolérance.
Autres tumeurs solides: de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
Hautes doses L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 mg/m2:jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
Ostéosarcome: administration en préopératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosé isotonique.
Modalités d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets; Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Indications

Indications - MÉTHOTREXATE - usage systémique
Psoriasis de l'adulte:
psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),
érythrodermie psoriasique,
psoriasis pustuleux généralisé. Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.
Polyarthrite rhumatoïde.

Effets indésirables

Effets indésirables - MÉTHOTREXATE - usage systémique
L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.
La fréquence est définie comme:
très fréquent: ≥ 1/ 10,
fréquent ≥ 1/100 et < 1/10,
peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100,
rare ≥ 1/10000 et < 1/1000
très rare < 1/10000 y compris cas isolés.
Infections et infestations
Fréquent: sepsis et infections communautaires.
Rare: infections opportunistes, certaines d'issue fatale;
(incluant des pneumonies, des pneumonies à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, hépatite à H. simplex, H. simplex disséminé, infection à cytomégalovirus);
Affections hématologique et du système lymphatique
Fréquent: macrocytose;
Peu fréquent: neutropénie, thrombopénie;
Très rare: pancytopénie et/ou aplasie médullaire;
Fréquence indéterminée: adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles), éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: réactions anaphylactoïdes.
Affections du système nerveux
Peu fréquent: céphalées;
Rare: troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections oculaires
Rare: vision floue, troubles de la vision généralement associés à des signes de neurotoxicité;
Très rare: conjonctivite, perte de la vue transitoires.
Affections cardiaques
Rare: hypotension.
Affections vasculaires
Rare: événements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne);
Très rare: vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: pneumopathies interstitielles certaines d'issue fatale;
Rare: insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire;
Fréquence indéterminée: alvéolite.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, nausées;
Peu fréquent: anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements;
Rare: entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna;
Très rare: hématémèse.
Affections hépato-biliaires
Fréquent: augmentation des enzymes hépatiques;
Rare: hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose;
Fréquence indéterminée: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: alopécie;
Rare: acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, nodulose, érosion douloureuse des plaques psoriasiques, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire;
Très rare: furonculose, télangiectasies.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Rare: arthralgie/myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Surdosage

Symptômes de surdosage
La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.
Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en-dessous de 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement . Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.
Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques . En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre . Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l'allaitement . L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Protoxyde d'azote
L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.
Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques
Le risque d'effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d'alcool ou d'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques . Une surveillance particulière s'impose chez les patients recevant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine par exemple). L'incidence de pancytopénie et l'hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d'association du léflunomide avec le méthotrexate. Le risque d'hépatotoxicité est majoré en cas d'administration concomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l'acitrétine ou l'étrétinate.
Antibiotiques oraux
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec la circulation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.
Antibiotiques
Les antibiotiques de type pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent dans certains cas diminuer la clairance du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques du méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et il peut être déplacé par les autres médicaments liés aux protéines tels que les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une toxicité accrue en cas d'administration concomitante.
Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens
Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent diminuer l'élimination du méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées sont susceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peut également être augmentée en cas d'association de méthotrexate à faible dose et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.
Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse
Il convient de veiller au risque d'altération sévère de l'hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptibles d'avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).
Médicament entraînant une carence en acide folique
L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.
Produits contenant de l'acide folique ou de l'acide folinique
Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.
Autres antirhumatismaux
En général, il n'est pas attendu d'augmentation des effets toxiques du méthotrexate lorsque MÉTHOTREXATE est co-administré avec d'autres agents antirhumatismaux (par exemple sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
Sulfasalazine
Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse potentialiser l'efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter les effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse d'acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n'ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.
Mercaptopurine
Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en cas d'association de méthotrexate et de mercaptopurine.
Inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : la co‑administration de méthotrexate et d'oméprazole a retardé l'élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7‑hydroxyméthotrexate et des myalgies et des tremblements ont été observés chez un sujet.
Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline
La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

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