Pharmacodynamique
Métyrapone HRA Pharma agit en inhibant la synthèse des corticostéroïdes par les surrénales. Elle diminue la sécrétion de cortisol et de corticostérone en inhibant la réaction d'hydroxylation en 11-bêta dans le cortex surrénalien. La suppression du puissant mécanisme de rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) par l'hypophyse.
L'inhibition continue des étapes enzymatiques préalables à la synthèse de cortisol et de corticostérone induit une augmentation marquée de la sécrétion par les corticosurrénales de leurs précurseurs immédiats par les corticosurrénales, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'ACTH, et une augmentation correspondante des taux plasmatiques de ces stéroïdes et des taux urinaires de leurs métabolites. Ces métabolites peuvent aisément être déterminés par le dosage des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-0CHS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) urinaires. La métyrapone est utilisée comme test diagnostique sur la base de ces propriétés, les taux de 11-désoxycortisol plasmatique et de 17-0HCS urinaires étant mesurés comme des marqueurs de la réponse d'ACTH hypophysaire. MÉTYRAPONE peut également inhiber la biosynthèse d'aldostérone qui entraîne une natriurèse légère.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉTYRAPONE - voie orale
Après prise orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée du plasma.
Absorption
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en une heure.
Distribution
Après administration d'une dose de 750 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 3,7 μg/ml et diminue à 0,5 μg/ml après 4 heures.
Biotransformation
Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principal métabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L'élimination du métyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de la métyrapone.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de la métyrapone est d'environ 2 heures. Soixante-douze heures après une première dose quotidienne de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dose totale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sous forme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8, 1 % sous forme libre et 91 ,9 % sous forme glucuronoconjuguée).
Dosage
Dosage - MÉTYRAPONE - voie orale
Capsule
Utilisation diagnostique
Pour le diagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing et le diagnostic positif d'insuffisance corticotrope.
Test à la métyrapone :
Test rapide avec une seule dose : Pour diagnostiquer une carence latente en ACTH (praticable en ambulatoire mais moins fiable que le test multidose) ; il consiste à doser dans le plasma le 11 désoxy-cortisol et/ou l'ACTH après l'administration d'une seule dose. 1 à 2 g (maximum 3 g) de métyrapone (30 mg/kg ; également chez l'enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait pour diminuer le risque de survenue de nausées et vomissements. Le prélèvement sanguin sera réalisé pour les dosages le lendemain matin entre 7h30 et 8 heures. Le plasma doit être mis au congélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une dose prophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone.
Test multidoses : Pour le diagnostic de carence latente en ACTH ou pour le diagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (en milieu hospitalier seulement) : les stéroïdes éliminés sont mesurés dans les urines. On dose tout d'abord les valeurs de base pour les 24 heures qui précèdent le test à la métyrapone. Puis on administre 500 à 750 mg de métyrapone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3,0 à 4,5 g.
Chez l'enfant, le dosage recommandé est de 15 mg/kg, avec une dose minimum de 250 mg toutes les 4 heures pendant 24 heures.
Il est recommandé d'avaler les capsules avec du lait ou après les repas pour diminuer le risque de survenue de nausées et vomissements. Il faut s'attendre à ce que l'effet de métyrapone sur les valeurs des stéroïdes urinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes.
Utilisation thérapeutique
Syndrome de Cushing :
La posologie doit être adaptée individuellement. La dose nécessaire à la normalisation des concentrations de cortisol libre urinaire et/ou du cortisol plasmatique se situe entre 250 mg et 6 g par jour.
Indications
Indications - MÉTYRAPONE - usage systémique
Indication diagnostique
Exploration de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) pour le diagnostic étiologique des syndromes de Cushing et des insuffisances corticotropes.
Indication thérapeutique
Traitement des hypercorticismes indépendants de l'ACTH (syndrome de Cushing tumoral).
Contre-indications
Insuffisance corticosurrénalienne manifeste.
Hypersensibilité à la métyrapone ou à l'un des excipients.
Grossesse.
Allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - MÉTYRAPONE - usage systémique
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes organes et par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections endocriniennes |
Rare : | insuffisance corticosurrénalienne |
Affections du système nerveux |
Inconnue : | sensations vertigineuses, sédation, céphalées |
Affections vasculaires |
Inconnue : | hypertension artérielle, hypotension artérielle |
Affections gastro-intestinales |
Inconnue : | nausées, vomissements, douleurs abdominales |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rare : | hirsutisme, aggravation de l'acné |
Inconnue : | alopécie, dermatite allergique |
Surdosage
Sur le plan clinique, un surdosage de métyrapone se traduit principalement par des symptômes gastro-intestinaux et des signes d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë (avec nausées, vomissements, douleurs abdominales).
Résultats biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie, hypoglycémie.
En cas d'intoxication, outre les mesures générales, il convient de donner de fortes doses de glucocorticoïdes, de compenser les déséquilibres hydroélectrolytiques et d'administrer du glucose.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
On ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte mais le passage foeto-placentaire de la
métyrapone est démontré chez le rat et le lapin.
Utilisation diagnostique
Le test à la métyrapone est contre-indiqué chez la femme enceinte car il existe d'autres explorations présentant un niveau de risque acceptable au cours de la grossesse.
Utilisation thérapeutique :
L'utilisation thérapeutique de la métyrapone au cours de la grossesse est contre-indiquée, car il n'est pas exclu que la métyrapone bloque la synthèse des stéroïdes foeto-placentaires. Chez l'animal, aucune étude de reproduction spécifique pour évaluer la tératogénicité et l'impact sur le développement post-natal n'a été menée avec la métyrapone .
Allaitement
L'allaitement est contre indiqué lors d'un traitement par la métyrapone car elle passe dans le lait maternel.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions connues
Les anticonvulsivants (par exemple : phénytoïne, barbituriques), les psychotropes (p. ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), certains traitements hormonaux, notamment les oestroprogestatifs, les corticostéroïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Risque de faux négatifs du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Dans ce cas, il est recommandé de doubler la posologie de la métyrapone.
Interactions potentielles
La métyrapone peut augmenter la toxicité du paracétamol (acetaminophène) chez l'homme.