Le moclobémide est un antidépresseur agissant par inhibition préférentielle et réversible de la monoamine-oxydase (MAO) de type A.
Cette inhibition se traduit par une augmentation de la concentration des médiateurs mono-aminergiques cérébraux. En effet, par ce mécanisme, le moclobémide diminue le catabolisme de la noradrénaline, de la sérotonine et, à moindre degré, de la dopamine ; l'inhibition de la MAO chez l'homme est pharmacologiquement active pendant 14 à 16 heures et totalement résolutive à 24 heures, dans les conditions habituelles de traitement (3 fois par jour).
L'activité du moclobémide apparaît en clinique au cours de la première semaine de traitement.
Pharmacocinétique - MOCLOBÉMIDE - voie orale
Absorption
Après administration orale, l'absorption est rapide et complète. La Cmax obtenue après une dose unique de 150 mg par voie orale est d'environ 1260 ng/ml. Elle est atteinte en une heure.
Le moclobémide subit un effet de premier passage hépatique. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 60 % après prise unique. Tandis qu'elle est supérieure à 80 % après prise répétée en raison de la saturation de l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, l'état d'équilibre est atteint environ une semaine après l'instauration du traitement. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre sont de l'ordre de 740 ng/ml et les Cmax de 2240 ng/ml à la dose de 150 mg 3 fois par jour.
Distribution
Le moclobémide diffuse largement dans l'organisme. Le volume apparent de distribution est d'environ 1l/kg. Au niveau plasmatique, le moclobémide se lie faiblement aux protéines circulantes, (environ 50 %) essentiellement à l'albumine.
Biotransformation
Le moclobémide est presque entièrement métabolisé. Il subit un métabolisme principalement oxydatif : deux métabolites principaux sont retrouvés au niveau du sang. Un dérivé lactame inactif et majoritaire et un métabolite N-oxyde, actif. Le taux circulant de ce dernier métabolite représente environ 20 % du total des dérivés du moclobémide.
Élimination
La clairance plasmatique est de 20 à 50 l /h. Les métabolites formés sont excrétés essentiellement par voie rénale. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée.
A l'état d'équilibre, la demi-vie observée est de 2 à 4 heures.
Groupes à risque
Chez le sujet âgé, les paramètres pharmacocinétiques du moclobémide ne sont pas modifiés par rapport au sujet sain jeune.
Chez l'insuffisant rénal, les caractéristiques d'élimination ne sont pas modifiées.
Chez l'insuffisant hépatique, le métabolisme du moclobémide étant diminué, la posologie devra être réduite.
La posologie initiale doit être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées, c'est-à-dire 300 à 450 mg par jour. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces. La posologie d'entretien est comprise entre 300 à 600 mg par jour. Dans certains cas, une réduction de la dose journalière jusqu'à 150 mg est possible.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La dose totale quotidienne doit être fractionnée en 2 ou 3 prises, en évitant des prises trop tardives dans la journée.
Les comprimés doivent être pris à la fin des repas.
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Etats confusionnels aigus.
Enfants de moins de 15 ans, en l'absence d'études.
Allaitement.
Association avec la péthidine, le tramadol, le dextrométhorphane, la sélégiline, le bupropion et les triptans suivants : le sumatriptan, le rizatriptan, l'almotriptan, le zolmitriptan .
Contre-indications relatives :
Association avec les antidépresseurs sérotoninergiques, le milnacipran, la venlafaxine, la sibutramine, le frovatriptan, le naratriptan, l'élétriptan .
Effets indésirables - MOCLOBÉMIDE - usage systémique
Les effets indésirables observés durant le traitement par le moclobémide sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.
Ont été retrouvés des troubles du sommeil, agitation, anxiété, irritabilité, vertiges, nausées, céphalées, paresthésie, sécheresse de la bouche, troubles gastro-intestinaux, réactions cutanées (rash, prurit, urticaires).
Il a été rarement rapporté une élévation des enzymes hépatiques.
Beaucoup plus rarement et en association : syndrome sérotoninergique.
Dans de très rares cas, des états confusionnels ont été observés, qui ont disparu rapidement à l'arrêt du traitement.
Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive :
levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques ;
réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques ;
manifestations paroxystiques d'angoisse.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par MOCLOBÉMIDE ou peu après son arrêt .
Un surdosage au moclobémide seul, entraîne généralement des effets réversibles et sans gravité sur le SNC et des troubles gastro-intestinaux.
Dans les rares cas rapportés, on a observé : agitation, agressivité et troubles du comportement.
Etant donné la possibilité d'une intoxication associant d'autres psychotropes et pouvant menacer le pronostic vital, une surveillance et un traitement approprié seront effectués en milieu hospitalier.
Grossesse
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.
Les données animales sont rassurantes mais les données cliniques sont encore insuffisantes.
Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser le moclobémide au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. S'il s'avère indispensable d'instaurer ou de maintenir un traitement par moclobémide au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, du profil pharmacologique de la molécule.
Allaitement
Les données disponibles ont montré le passage du moclobémide dans le lait maternel (5% de la dose administrée). En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué.
Associations contre-indiquées
Sélégiline
Risque de poussée hypertensive, par perte de sélectivité sur la monoamine oxydase, notamment en cas d'alimentation riche en tyramine (fromage, bière...).
Dextrométhorphane (par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Péthidine, tramadol (par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Triptans: almotriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan
Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire par addition d'effets sérotoninergiques (augmentation importante des concentrations de triptans).
Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du moclobémide et l'instauration du traitement par des triptans.
*Syndrome sérotoninergique :
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Celui-ci se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
psychique (agitation, confusion, hypomanie),
moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, sueurs, hyperthermie, éventuellement coma),
digestif (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
Bupropion
Risque de crises hypertensives.
Associations déconseillées
Naratriptan, frovatriptan, élétriptan
Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire.
Antidépresseurs sérotoninergiques (purs : citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline ou mixtes : clomipramine, imipramine, amitriptyline)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
Antidépresseurs noradrénergiques-sérotoninergiques: milnacipran, venlafaxine
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
Sibutramine
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra)
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Sympathomimétiques alpha et bêta: dopamine, adrénaline, noradrénaline (par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)
Risque d'augmentation de l'action pressive.
A n'utiliser que sous contrôle médical strict.
Cimétidine
Augmentation des concentrations plasmatiques de moclobémide, par diminution de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique avec adaptation éventuelle de la posologie de moclobémide.
Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra)
Surveillance clinique régulière.
En l'absence de données disponibles à ce jour (études cliniques ou cas rapportés dans la littérature), l'existence d'une interaction entre le moclobémide et les amines sympathomimétiques alpha, notamment vasoconstrictrices, n'a pu être évaluée, contrairement à l'interaction, cliniquement documentée, entre les IMAO non sélectifs et ces produits. Il convient par conséquent d'être prudent en ce qui concerne leur association avec le moclobémide, si celle-ci s'avère nécessaire. En outre, ces médicaments sont délivrés le plus souvent sans ordonnance, et donc éventuellement ignorés du prescripteur ; dans ce cas, prévenir le patient qu'en cas de besoin réel de médicaments de ce type, il importe d'en respecter strictement la posologie (même s'il s'agit d'un vasoconstricteur administré par voie nasale).
L'existence d'une interaction avec le lithium n'est pas cliniquement documentée à ce jour. En l'absence de données, la prudence est recommandée
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