Monoxyde d'azote

L'intérêt thérapeutique du monoxyde d'azote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à l'hème de l'hémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé n'est que de quelques secondes.

En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde d'azote inhalé permet l'amélioration de l'oxygénation artérielle (PaO₂) en diminuant l'effet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.

Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans le poumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.

La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez l'adulte.

Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d'azote (NO) réagit avec l'oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde d'azote (NO₂), dérivé toxique.

Le monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à l'hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se combine principalement à l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'eau et l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO₂) et des nitrates, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.

La formation de méthémoglobine est fonction du temps d'exposition et de la concentration en monoxyde d'azote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).

Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse d'élimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation du monoxyde d'azote et du système d'administration. MONOXYDE D'AZOTE doit être administré uniquement sur prescription du médecin qui supervise l'administration.

MONOXYDE D'AZOTE sera administré chez les nouveau-nés après instauration d'une assistance respiratoire optimale et chez qui la nécessité d'une ventilation assistée de plus de 24 heures est pressentie.

Pour favoriser l'action du monoxyde d'azote inhalé, il est nécessaire d'assurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pression et du volume courants, l'utilisation de surfactant, une fréquence de ventilation élevée et une ventilation sous pression positive en fin d'expiration ajustée en fonction des besoins du patient.

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. L'utilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est assurée. MONOXYDE D'AZOTE doit être administré uniquement sur prescription d'un anesthésiste ou d'un médecin spécialisé en soins intensifs.

Nouveau-nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines : la dose maximale préconisée est de 20 ppm qu'il est recommandé de ne pas dépasser.

Dès que possible après le début du traitement et au cours des 4 à 24 premières heures, la dose de monoxyde d'azote inhalée sera progressivement diminuée jusqu'à 5 ppm ou moins sous contrôle de l'oxygénation et de la pression artérielle pulmonaire qui doivent rester dans les limites acceptables de manière à ajuster la dose administrée en fonction des besoins individuels du patient.

Le traitement par monoxyde d'azote inhalé sera maintenu jusqu'à amélioration de l'oxygénation et jusqu'à ce que la FiO₂ (fraction inspirée d'oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation satisfaisante du nouveau-né soit inférieure à 60 % (FiO2 < 0,60).

L'administration de monoxyde d'azote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet «rebond». L'arrêt du traitement ne sera envisagé que lorsque les paramètres cliniques recherchés seront stables dans les limites acceptables ou, dans les cas d'insuffisance respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité d'une ventilation assistée (FiO₂ et pression expiratoire positive (PEEP)) a suffisamment diminué ou après 96 heures de traitement.

Lorsqu'il sera décidé d'arrêter le traitement par MONOXYDE D'AZOTE, la dose sera alors diminuée à 1 ppm sur une période de 30 minutes à une heure.

Dans les cas avec insuffisance respiratoire hypoxique, si l'oxygénation artérielle reste stable à la dose de 1 ppm de MONOXYDE D'AZOTE, la FiO₂ sera augmentée de 10% à 20%, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, le traitement par MONOXYDE D'AZOTE sera à la dose de de 5 ppm et l'interruption du traitement par monoxyde d'azote inhalée ne sera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage n'est toujours pas possible après 4 jours de traitement, la conduite thérapeutique doit être réévaluée de à la recherche d'une pathologie intercurrente.

Le traitement par monoxyde d'azote ne doit être ne sera envisagé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde d'azote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de l'oxygénation. La dose sera adaptée en fonction de l'état clinique du patient (sévérité de l'hypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose d'initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d'augmenter la dose au-delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.

Le monoxyde d'azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de l'oxygénation s'observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S'il n'est pas observé d'effet sur les paramètres hémodynamiques et sur l'oxygénation après 30 minutes d'administration, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement.

Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer l'hémodynamique pulmonaire et l'oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de l'interruption de la circulation extracorporelle. La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusqu'à 7 jours.

L'administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO₂ à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO₂ dans le mélange gazeux inhalé.

La durée du traitement par MONOXYDE D'AZOTE est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à l'inhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusqu'à stabilisation de l'hémodynamique pulmonaire.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par MONOXYDE D'AZOTE doivent débuter dès que l'hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de l'assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. L'administration sera diminuée graduellement jusqu'à 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de MONOXYDE D'AZOTE. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine un risque d'effet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de l'état hémodynamique.

Il n'existe pas de donnée pertinente permettant d'établir des recommandations concernant l'adaptation éventuelle de la dose en cas d''insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par MONOXYDE D'AZOTE est envisagé chez ce type de patient.

Les différents systèmes utilisés pour l'administration de MONOXYDE D'AZOTE peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode d'administration.

Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration spécifique pour administration de monoxyde d'azote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).

L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde d'azote.

Le système d'administration utilisé doit assurer l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote quel que soit le respirateur utilisé.

MONOXYDE D'AZOTE peut être administré avec un ventilateur à débit continu ou intermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.

Avec les ventilateurs à débit intermittent, l'administration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO₂, ainsi qu'une accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de l'expiration du patient diminuant la FiO₂. Le système utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre d'éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.

L'administration de MONOXYDE D'AZOTE dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de l'appareil d'anesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin d'éliminer le monoxyde d'azote et le NO₂ expirés. En effet, l'appareil d'anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à l'accumulation croissante du monoxyde d'azote et du dioxyde d'azote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant l'évacuation du monoxyde d'azote et du NO₂ expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d'atteindre des concentrations toxiques de NO_2.

Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.

Afin de parer aux risques d'erreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO₂) et la FiO₂ doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO₂ dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO₂ dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO₂ devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO₂ (maximum 0,5 ppm) et de la FiO₂ (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.

La pression dans la bouteille de gaz contenant le MONOXYDE D'AZOTE doit être contrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans interruption ou modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devient insuffisante.

Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.

Le traitement MONOXYDE D'AZOTE doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que manuelle pour que l'administration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.

Limites d'exposition pour le personnel hospitalier

La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO₂), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO₂ au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO₂ dans l'air ambiant est obligatoire.

Surveillance de la formation de dioxyde d'azote

Du dioxyde d'azote (NO₂) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O₂).

Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO₂) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et en O₂. Le NO₂ est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement.

Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO₂ dans le circuit. La concentration de NO₂ dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO₂ dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO₂ doit être réétalonné, et si possible, la concentration de MONOXYDE D'AZOTE et/ou la FiO₂ devront être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par MONOXYDE D'AZOTE. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine fœtale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.

Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes d'organes.

Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d'organes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de l'absence d'étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.

Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100), rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000), inconnu (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Méthémoglobinémie :

La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde d'azote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, l'activité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d'azote.

Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde d'azote sur l'agrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez l'être humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés n'ont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde d'azote en termes de complications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au traitement par monoxyde d'azote varie entre 30 à 45% des cas.

Formation de NO₂ : en présence d'oxygène (O₂), le monoxyde d'azote s'oxyde rapidement en dioxyde d'azote (NO₂) lorsque la concentration en monoxyde d'azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.

Chez l'animal recevant des concentrations élevées de NO₂ (> 10 ppm) ont été observés un œdème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, l'apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO₂ ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez l'homme, l'inhalation de 2 ppm de NO₂ entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.

Il n'a pas été rapporté d'augmentation significative de la concentration en NO₂ avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NO administré par voie inhalée, ni de signes évocateurs d'une toxicité induite par le NO₂ au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). La concentration en NO₂ dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.

Effet « rebond » : l'interruption brutal du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après l'arrêt de l'administration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.

Après une période de traitement prolongé par le monoxyde d'azote inhalé, l'interruption de l'administration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.

En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde d'azote, des symptômes évocateurs d'effet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène d'intensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO₂ d'autant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d'un pallier à une concentration du monoxyde d'azote de 1 ppm préalablement à l'arrêt total du traitement semble atténuer l'intensité de la réduction de la PaO₂ induite par l'interruption de l'administration.

Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas d'effets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou d'atteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde d'azote survenant après l'arrêt du traitement.

Un surdosage de MONOXYDE D'AZOTE se manifeste par une augmentation de la formation de NO₂ dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Symptômes et conduite à tenir

Des taux élevés de NO₂ peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës.

Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de l'oxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO₂ > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d'azote inhalé ou l'interruption du traitement.

En cas de persistance d'une méthémoglobine malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.

Il n'y a pas de donnée concernant l'utilisation de MONOXYDE D'AZOTE chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l'animale sont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d'azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l'ADN , un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l'être humain ne sont pas connus.

MONOXYDE D'AZOTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l'état clinique de la femme.

Le passage de MONOXYDE D'AZOTE dans le lait n'a pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas MONOXYDE D'AZOTE.

Le retentissement de MONOXYDE D'AZOTE sur la fertilité n'a pas été étudié.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.