Muromonab-cd3

MUROMONAB-CD3 (muromonab-CD3) est un anticorps monoclonal murin dirigé contre l'antigène (CD3) des lymphocytes T humains. Cet anticorps est un immunoglobuline IgG_2a biochimiquement purifiée possédant une chaîne lourde d'environ 50.000 daltons et une chaîne légère d'environ 25.000 daltons. Compte tenu du fait qu'il s'agit d'une préparation d'anticorps monoclonal, MUROMONAB-CD3 est une préparation d'anticorps homogène, reproductible, présentant une activité constante et mesurable vis-à-vis des lymphocytes T humains.

MUROMONAB-CD3 inhibe le rejet des greffes, très vraisemblablement en bloquant la fonction de tous les lymphocytes T qui jouent un rôle important dans le rejet aigu. L'MUROMONAB-CD3 réagit avec une molécule dont il bloque la fonction; cette molécule (CD3) de 20.000 daltons est présente dans la membrane des lymphocytes T humains, elle a été associée in vitro au récepteur de l'antigène des lymphocytes T et elle est indispensable à la transduction du signal. La liaison de l'MUROMONAB-CD3 aux lymphocytes T entraîne une activation précoce des lymphocytes T, qui conduira à la libération de cytokines, puis, ultérieurement, par un blocage des fonctions de ces lymphocytes T.

Après la fin d'un traitement par MUROMONAB-CD3 , la fonction des lymphocytes T revient habituellement à la normale dans un délai d'une semaine.

In vivo, l'MUROMONAB-CD3 réagit avec la plupart des lymphocytes T du sang périphérique et des lymphocytes T des tissus de l'organisme, mais on n'a pas observé que le produit réagissait avec d'autres éléments hématopoïétiques ou d'autres tissus.

Chez tous les patients évalués, une diminution rapide et simultanée du nombre de lymphocytes T circulants CD2+, CD3+, CD4+ et CD8+, a été observée, diminution qui intervenait dans les minutes suivant l'administration de l'MUROMONAB-CD3 . Cette diminution du nombre de lymphocytes T CD3+ résulte de l'interaction spécifique entre l'MUROMONAB-CD3 et l'antigène CD3 présent à la surface de tous les lymphocytes T.

L'activation des cellules T entraîne la libération de nombreuses cytokines et lymphokines, qui sont vraisemblablement responsables de nombreuses manifestations cliniques aiguës observées après administration d'MUROMONAB-CD3 .

Alors que l'on ne détecte pas de cellules CD3+, une augmentation du nombre de cellules circulantes CD4+ et CD8+ a été enregistrée entre le 2^ème et le 7^ème jour. La présence de ces cellules CD4+ et CD8+ n'influence pas l'inhibition du rejet. Après la fin du traitement par MUROMONAB-CD3 , les cellules CD3+ réapparaissent rapidement et atteignent les niveaux préthérapeutiques en l'espace d'une semaine. Cependant, chez certains patients, une augmentation du nombre de cellules CD3+ a été observée avant la fin du traitement par MUROMONAB-CD3 . Cette réapparition des cellules CD3+ a été attribuée au développement d'anticorps neutralisants anti-MUROMONAB-CD3 , anticorps qui, à leur tour, empêchent l'MUROMONAB-CD3 de se lier à l'antigène CD3 des lymphocytes T.

Dans les premières études cliniques qui ont utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par MUROMONAB-CD3 , des anticorps anti-MUROMONAB-CD3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20±2 jours (moyenne ± DS). Les anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients.

L'expérience clinique a montré que la dose, la durée d'administration et le type de médicament immunosuppresseur utilisé en association avec l'MUROMONAB-CD3 peuvent influencer à la fois l'incidence et l'importance de la production d'anticorps par l'hôte.

En outre, les médicaments immunosuppresseurs utilisés en même temps que l'MUROMONAB-CD3 (c'est-à-dire les stéroïdes, l'azathioprine, la prednisone ou la ciclosporine) ont modifié l'évolution au cours du temps du développement des anticorps anti-OKT3 murin et la spécificité des anticorps formés (c'est-à-dire idiotypiques, isotypiques, allotypiques) .

Après administration d'MUROMONAB-CD3 in vivo, la présence de leucocytes a été observée dans le liquide cérébro-spinal et le liquide péritonéal. Le mécanisme de cet effet n'est pas encore totalement élucidé, mais il pourrait être lié à la libération de cytokines qui modifient la perméabilité membranaire.

Les taux sériques d'MUROMONAB-CD3 peuvent être mesurés au moyen d'une méthode de titrage immuno-enzymatique utilisant un antigène adsorbé (ELISA).

Lors des premiers essais cliniques, au cours desquels ont été administrés 5 mg par jour pendant 14 jours, les taux sériques moyens du médicament ont augmenté pendant les 3 premiers jours et ont été en moyenne de 900 ng/ml du 3^ème au 14^ème jour.

L'expérience clinique acquise ultérieurement a démontré que les taux sériques circulants ≥ 800 ng/ml d'MUROMONAB-CD3 bloquent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques in vitro et in vivo. Chez les patients retraités par MUROMONAB-CD3 (avec et sans anticorps anti-OKT3 murin), les taux sériques d'MUROMONAB-CD3 ont augmenté plus lentement que lors de l'utilisation initiale et n'ont pas dépassé 800 ng/ml jusqu'au 7^ème jour de retraitement. Les patients retraités par MUROMONAB-CD3 ont également tendance à éliminer plus lentement les cellules CD3+ de la circulation périphérique.

MUROMONAB-CD3 est indiqué dans le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques, résistant aux stéroïdes.

MUROMONAB-CD3 est contre-indiqué chez:

Les effets indésirables très fréquents (>1/10) rapportés avec MUROMONAB-CD3 , dans les études cliniques portant sur 393 patients, ont été fièvre/frissons, diarrhée, nausée/vomissements, céphalées, hypotension/hypertension, tachycardie, dyspnée, éruption, tremblements et oedème.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec MUROMONAB-CD3 dans les études cliniques portant sur 393 patients, et dans quelques cas ils ont été considérés comme ayant un lien de causalité au moins possible avec le traitement.

Lors de l'administration des toutes premières doses d'MUROMONAB-CD3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de libération de cytokines) qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés.

Ce syndrome clinique a le plus souvent été léger, limité dans le temps, de type grippal; cependant, moins fréquemment, il a été décrit une réaction sévère, potentiellement létale, ressemblant à un choc, pouvant comporter des symptômes graves au niveau du système cardiovasculaire et du système nerveux central.

Classiquement, ce syndrome débute environ 30 à 60 minutes après l'administration d'une dose d'MUROMONAB-CD3 (mais il peut se produire plus tard) et peut persister plusieurs heures. La fréquence et la sévérité de cet ensemble de symptômes sont habituellement maximales avec la première dose. Avec chacune des doses ultérieures d'MUROMONAB-CD3 , la fréquence et la sévérité du syndrome de libération de cytokines ont tendance toutes deux à s'atténuer.

Le fait d'augmenter une dose ou de reprendre le traitement après une interruption peut se traduire par la réapparition du syndrome de libération de cytokines.

Parmi les manifestations cliniques courantes du syndrome de libération de cytokines figurent les symptômes suivants: fièvre élevée (souvent avec des pointes, jusqu'à 41,7°C), frissons, céphalées, tremblements, nausées/vomissements, diarrhée, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse généralisée. Les effets secondaires moins fréquents comprennent notamment des réactions dermatologiques mineures (par exemple, éruption cutanée, prurit, etc.) ainsi que divers effets secondaires cardio-respiratoires et neuropsychiatriques souvent graves, occasionnellement fatals .

Les problèmes cardio-respiratoires peuvent être à type de: dyspnée/essoufflement, bronchospasme/sifflements, tachypnée, arrêt/insuffisance/détresse respiratoire, collapsus cardio-vasculaire, arrêt cardiaque, angine de poitrine/infarctus myocardique, douleur/oppression thoracique, tachycardie, hypertension, irritabilité hémodynamique, hypotension y compris choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, hypoxémie, apnée et arythmies.

Un oedème pulmonaire grave s'est produit chez des patients présentant une surcharge volémique (liquidienne) et chez des patients qui semblaient normovolémiques. La pathogenèse de l'oedème pulmonaire peut impliquer tous ou certains des facteurs suivants: surcharge volémique; augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire et/ou diminution de la compliance / contractilité ventriculaire gauche (par exemple, dysfonctionnement ventriculaire gauche) .

Pendant le 1^er ou les 3 premiers jours de traitement par MUROMONAB-CD3 , quelques patients ont présenté une diminution aiguë et transitoire de leur filtration glomérulaire et une réduction de débit urinaire, se traduisant par une augmentation du taux de créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner une insuffisance rénale fonctionnelle réversible et/ou un retard de fonctionnement de l'allogreffe rénale.

De même, on a signalé des augmentations transitoires des transaminases hépatiques après administration des toutes premières doses d'MUROMONAB-CD3 .

Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par MUROMONAB-CD3 . Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines.

Une céphalée s'observe fréquemment après l'une des toutes premières doses et peut se produire lors de l'un des syndromes neurologiques suivants ou isolément.

Des convulsions, parfois accompagnées d'une perte de conscience, d'un arrêt cardio-respiratoire ou du décès du patient, se sont produites indépendamment ou dans le cadre de l'un des syndromes neurologiques décrits ci-dessous.

Les signes et symptômes du syndrome de méningite aseptique décrit lors de l'utilisation d'MUROMONAB-CD3 comprennent: fièvre, céphalée, méningisme (raideur de nuque) et photophobie.

Environ un tiers des patients chez lesquels on diagnostique une méningite aseptique présentent simultanément des signes et symptômes d'encéphalopathie. Chez la plupart des patients, le syndrome de méningite aseptique a évolué de manière bénigne et les patients ont récupéré sans séquelles permanentes pendant le traitement ou après la fin ou l'arrêt du traitement.

Les manifestations d'encéphalopathie peuvent être les suivantes: altération des fonctions cognitives, confusion, déficit sensitif, altération de l'état mental, désorientation, hallucinations auditives/visuelles, psychose (délire, paranoïa), modifications de l'humeur (par exemple, manie, agitation, combativité, etc.), hypotonie diffuse, hyperréflexie, myoclonies, tremblement, astérixis, mouvements involontaires, crises motrices importantes, léthargie/stupeur/coma, faiblesse diffuse. Certains patients chez lesquels une encéphalopathie a été diagnostiquée ont également présenté des symptômes de méningisme ou des céphalées.

Un oedème cérébral (et d'autres signes d'augmentation de la perméabilité vasculaire, notamment une obstruction du nez et des oreilles, etc.) a été observé chez des patients traités par MUROMONAB-CD3 ; cet oedème cérébral peut accompagner certaines autres manifestations neurologiques.

Les signes et symptômes d'encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d'oedème cérébral, avec ou sans céphalées, se sont typiquement avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les céphalées, la méningite aseptique, les convulsions et les formes moins sévères d'encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Quelques cas d'oedemes cérébraux fatals avec ou sans hernie ont été rapportés

Des séquelles irréversibles associées à des phénomènes centraux (par exemple, cécité, surdité, paralysie) ont été signalés dans de rares cas.

MUROMONAB-CD3 est habituellement ajouté à des schémas thérapeutiques immunosuppressifs, augmentant ainsi le degré d'immunosuppression. Cette augmentation de l'immunosuppression globale peut modifier le spectre des infections observées et augmenter le risque, la sévérité et la gravité potentielle (morbidité) des complications infectieuses. Pendant le premier mois qui suit une transplantation, les patients risquent surtout de développer les infections suivantes:

(1) les infections présentes avant la transplantation, qui sont peut-être exacerbées par l'immunosuppression consécutive à la transplantation,

(2) les infections transmises par l'organe du donneur,

(3) les infections postopératoires habituelles, à savoir les infections urinaires, celles liées à la perfusion intraveineuse, les infections des plaies, les infections pulmonaires dues à des germes pathogènes.

Environ un à six mois après la transplantation, les patients risquent de présenter des infections virales, principalement du groupe «herpes», qui induisent de graves maladies systémiques et qui augmentent également l'état d'immunosuppression. Des infections cliniquement significatives (par exemple, pneumonie, septicémie, etc.) peuvent se produire avec tous les microorganismes. Des infections liées à la diminution de fonction des lymphocytes T accompagnent tous les schémas immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet des greffes. Des cures multiples ou intensives de n'importe quelle préparation d'anticorps anti-lymphocytes T, y compris MUROMONAB-CD3 , qui induisent une altération profonde de l'immunité cellulaire, augmentent davantage le risque d'infection virale, en particulier par les virus herpétiques (HSV, CMV, EBV) et d'infection fongique.

On a signalé des réactivations (1 à 4 mois après la transplantation) de l'EBV et du CMV, avec les syndromes suivants: fièvre d'origine inconnue, pneumonie, virémie, hépatite, dysfonctionnement hépatique/rénal, gastrite ou ulcères gastro-intestinaux, pancréatite, choriorétinite, leucopénie et thrombocytopénie. Lorsque l'administration d'un anticorps antilymphocytaire, y compris MUROMONAB-CD3 , est suivie d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur comportant de la ciclosporine, le risque de réactiver le CMV est augmenté et l'aptitude à limiter sa prolifération est diminuée, ce qui se traduit par une maladie symptomatique et disséminée.

L'infection par EBV, qu'il s'agisse d'une infection primaire ou d'une réactivation, peut jouer un rôle important dans le développement de néoplasies post-transplantation.

Du fait de la dépression de l'immunité cellulaire induite par les médicaments immunosuppresseurs, les patients qui ont subi une transplantation d'organes présentent davantage de risque de développer des tumeurs, en particulier des maladies lymphoprolifératives, et des cancers cutanés. Chez les patients immunodéprimés, la cytotoxicité des lymphocytes T est altérée, avec comme conséquence possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par l'EBV. Il est vraisemblable que les lymphocytes B transformés déclenchent le processus oncogène qui aboutit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation .

Chez les patients traités par MUROMONAB-CD3 , les maladies lymphoprolifératives post-transplantation vont de la lymphadénopathie ou d'une hyperplasie bénigne polyclonale des lymphocytes B à des lymphomes monoclonaux malins et souvent fatals des lymphocytes B. Dans les études de pharmacovigilance, environ un tiers des lymphoproliférations signalées étaient bénignes et deux tiers malignes.

Ces lymphomes incluaient notamment des lymphomes à cellules B, des lymphomes à grandes cellules, des lymphomes polyclonaux, des lymphomes non hodgkiniens, des lymphomes lymphocytaires, des lymphomes à cellules T, des lymphomes de Burkitt; la majorité d'entre eux n'ont pas été classés histologiquement. Lorsque des lymphomes malins ont été décrits, ils ont semblé se développer rapidement après la transplantation, la majorité apparaissant dans les quatre premiers mois qui suivirent le traitement.

Bon nombre de ces lymphomes ont progressé rapidement, certains lymphomes fulminants affectant l'organe transplanté; ils étaient largement disséminés au moment du diagnostic et s'avérèrent fatals. Les carcinomes cutanés comportaient des carcinomes basocellulaires, des carcinomes spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kératoacanthomes.

D'autres tumeurs peu fréquentes ont été décrites: myélome multiple, leucémie, cancer du sein, adénocarcinomes, cholangiocarcinomes et récidives d'hépatome et de cancer du rein préexistants.

Le risque relatif de développer une maladie lymphoproliférative après une transplantation est plus important chez les patients traités selon les schémas posologiques immunosuppresseurs les plus agressifs. Le risque est associé à l'importance de l'immunosuppression quelque soient les médicaments immunosuppresseurs utilisés.

MUROMONAB-CD3 contient du muromonab CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre les antigènes CD3 des cellules T humaines.

Le traitement par ORTHOCLONE-OKT3 peut induire une réponse immunitaire avec apparition d'anticorps spécifiques de la région constante de muromonab CD3 ou du site de reconnaissance de l'antigène (anticorps anti-idiotypiques). Une réduction d'efficacité du traitement a pu être observée lors de l'apparition d'anticorps anti-idiotypiques. Ces derniers peuvent bloquer l'interaction de muronomab CD3 avec sa cible .

Dans les premières études cliniques qui aient utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par MUROMONAB-CD3 , des anticorps anti MUROMONAB-CD3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20 ± 2 jours (moyenne ± DS). Des anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients.

Les effets secondaires résultant de la formation d'anticorps anti-MUROMONAB-CD3 ont été constitués de syndromes médiés par le complexe antigène-anticorps (complexe immun) et de réactions médiées par les IgE.

Les réactions d'hypersensibilité signalées allaient d'une éruption ou d'un prurit léger à des réactions anaphylactiques ou des chocs sévères, potentiellement létaux, ou à un oedème angioneurotique (impliquant un gonflement des lèvres, des paupières, un spasme laryngé et une obstruction des voies aériennes avec hypoxie) .

D'autres réactions d'hypersensibilité ont également été signalées: inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vasculite et artérite temporale, et éosinophilie.

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation, sans juger d'un lien de causalité, sont:

Les symptômes de surdosage enregistrés avec MUROMONAB-CD3 comportent notamment les éléments suivants: hyperthermie, frissons sévères, myalgies, vomissements, diarrhée, œdème, insuffisance rénale/oligurie, œdème pulmonaire et bradycardie. Une incidence élevée (5%) d'anémie hémolytique micro angiopathique/syndrome hémolytique et urémique chez des patients recevant 10mg par jour d'MUROMONAB-CD3 a été rapportée. En cas de surdosage aigu par MUROMONAB-CD3 , le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et doit recevoir un traitement symptomatique et de soutien.

MUROMONAB-CD3 est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ainsi que chez les mères qui allaitent.

Les traitements concomitants (azathioprine, corticostéroïdes, ciclosporine) peuvent avoir contribué aux effets neuropsychiatriques, infectieux, néphrotoxiques, thrombotiques et/ou néoplasiques signalés chez les patients traités par MUROMONAB-CD3 . En outre, l'utilisation d'indométacine par quelques patients qui recevaient simultanément un traitement par MUROMONAB-CD3 peut avoir contribué au développement de certains phénomènes encéphalopathiques et d'autres phénomènes centraux .