Naloxone

La naloxone, un dérivé semi-synthétique de la morphine (N-allyl-noroxymorphone), est un antagoniste spécifique aux opioïdes, qui agit en concurrence sur les récepteurs d'opioïdes. Elle a une très forte affinité avec les sites des récepteurs des opioïdes et peut donc remplacer à la fois les agonistes opioïdes et les antagonistes partiels, comme la pentazocine, par exemple, mais aussi la nalorphine. La naloxone ne neutralise pas la dépression centrale provoquée par des hypnotiques ou d'autres produits non-opioïdes et ne possède pas de propriétés « agonistes » ou similaires à celles de la morphine, caractéristiques des autres antagonistes opioïdes. En l'absence d'opioïdes ou de l'effet agonistique d'autres antagonistes opioïdes, elle ne montre aucune activité pharmacologique.

En cas de dépendance aux opioïdes, l'administration de naloxone renforce les symptômes de la dépendance physique. Le besoin de renouvellement de la dose varie selon la quantité, le type et le mode d'administration de l'opioïde à antagoniser.

Le chlorhydrate de naloxone est rapidement absorbé depuis les voies gastro-intestinales mais il subit un effet de premier passage hépatique important et il est donc très rapidement inactivé après une prise par voie orale. Bien que la molécule soit efficace par voie orale, les posologies orales doivent être bien plus élevées pour obtenir un antagonisme complet par comparaison à l'utilisation parentérale (la biodisponibilité orale représente environ 1/50 de la biodisponibilité parentérale). Par conséquent, le chlorhydrate de naloxone est utilisé par voie parentérale.

Après l'administration parentérale, le chlorhydrate de naloxone est rapidement distribué dans les tissus et les liquides biologiques, spécialement dans le cerveau, en raison de sa lipophilie. Lorsque la concentration sérique maximale est atteinte (15 minutes après injection), la concentration dans le liquide cérébral est une fois et demie plus élevée. Chez les adultes, il a été établi un volume de distribution à l'équilibre d'environ 2 l/kg. Le taux de liaison protéique s'élève à 32 – 45 %.

Le chlorhydrate de naloxone traverse facilement la barrière placentaire. Il n'a pas été établi si le chlorhydrate de naloxone était excrété dans le lait maternel.

Le chlorhydrate de naloxone est rapidement métabolisé dans le foie, principalement par glucuroconjugaison et désalkylation avec réduction du groupe 6-céto. Le chlorhydrate de naloxone et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire (70 % en 72 heures).

Le chlorhydrate de naloxone a une demi-vie plasmatique courte d'environ 1-1,5 heure après administration parentérale. Chez les nouveau-nés, la demi-vie plasmatique est environ 3 heures. La clairance corporelle totale est de 22 ml/min/kg.

Dans une étude pharmacocinétique chez 22 sujets adultes en bonne santé, la biodisponibilité relative d'une pulvérisation nasale dans une narine (dose totale de 1,4 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) et deux pulvérisations nasales administrées dans la même narine (dose totale de 2,8 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à deux fois 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 2 x 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) a été comparée à une dose unique de 0,8 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intramusculaire (IM) et de 0,4 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intraveineuse (IV). La biodisponibilité absolue par pulvérisation nasale était en moyenne de 0,49 ± 0,24. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques moyens de la naloxone après administration de NALOXONE de chlorhydrate de naloxone par voie intramusculaire et intraveineuse sur sujets sains.

* Temps et concentration au premier point d'échantillonnage = 2 minutes

Les concentrations plasmatiques moyennes de naloxone à 2 et 5 minutes après l'administration de 1,4 mg de NALOXONE en intranasal étaient respectivement de 0,5475 ng/mL (23% de Cmax) et de 0,9519 ng/mL (40% de Cmax). Le début de l'action après administration intranasale peut raisonnablement être attendu chez chaque individu avant que le tmax ne soit atteint. Les concentrations plasmatiques moyennes correspondantes de naloxone à 2 et 5 minutes après l'administration IM de 0.8 mg de naloxone, étaient respectivement de 1.4979 ng/mL (40% de Cmax) et 3.1551 ng/mL (85% de Cmax).

La naloxone est un composé hautement lipophile et, après administration parentérale, elle est distribuée rapidement et largement dans les liquides corporels et les tissus, y compris le cerveau. La naloxone passe facilement à travers la barrière fœto-placentaire. Son excrétion dans le lait maternel n'est pas connue.

La naloxone se lie relativement faiblement aux protéines plasmatiques (32-45%). L'albumine contenue dans le plasma est le contenu auquel la naloxone se lie majoritairement, mais elle se lie également de façon significative à d'autres constituants du plasma.

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement par glucuroconjugaison, le naloxone-3-glucoronide étant le principal métabolite.

Chez l'adulte, la demi-vie d'élimination est d'environ 1 à 1,5 heures après l'administration parentérale. Dans une étude de pharmacocinétique, il n'y avait pas de différence significative dans l'élimination après l'administration de NALOXONE ou de formulations intramusculaire de 0,8 mg de formulations intraveineuse de 0,4 mg.

Le médicament peut être administré par voie intraveineuse (IV), intramusculaire (IM) ou en perfusion intraveineuse.

L'administration intramusculaire du chlorhydrate de naloxone doit être réservée aux cas où l'administration intraveineuse n'est pas possible.

Les effets sont obtenus plus rapidement après une administration intraveineuse. Ce mode d'administration est donc recommandé dans les cas aigus.

Après administration intramusculaire, l'effet du chlorhydrate de naloxone se manifeste plus lentement par rapport à l'administration intraveineuse ; par contre, la durée d'action après une administration intramusculaire est plus longue qu'après une administration intraveineuse. Par conséquent, la durée des effets dépend de la dose et de la voie d'administration ; elle varie entre 45 minutes et 4 heures.

Puis, il faut noter que les posologies nécessaires pour une administration intramusculaire sont plus élevées que pour une administration intraveineuse et que la posologie doit être adaptée à chaque patient.

Etant donné que la durée d'action de certains morphiniques peut être plus longue que celle du chlorhydrate de naloxone, le patient doit rester en permanence sous surveillance médicale et des doses supplémentaires doivent être administrées si besoin est.

Adultes

La posologie doit être adaptée à chaque patient pour restaurer une fonction respiratoire optimale tout en maintenant une analgésie suffisante. Habituellement, une injection intraveineuse de 0,1 à 0,2 mg de chlorhydrate de naloxone suffit. Si nécessaire, il est possible d'administrer des doses supplémentaires de 0,1 mg à intervalles de 2-3 minutes par voie intraveineuse jusqu'à obtention d'une fonction respiratoire et d'un niveau de conscience satisfaisants. Selon la nature de la substance à antagoniser (durée d'action courte ou longue), la quantité administrée ainsi que le moment et la voie d'administration, une injection supplémentaire peut être nécessaire une à deux heures suivant la première administration.

Il est également possible d'administrer NALOXONE 0,4 mg/ml en perfusion intraveineuse lorsque la durée d'action de certains morphiniques dépasse celle du bolus intraveineux de chlorhydrate de naloxone injecté.

La vitesse de la perfusion est adaptée à chaque patient en fonction de sa réponse au bolus intraveineux ainsi qu'à la perfusion intraveineuse .

La posologie initiale est de 0,01 – 0,02 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel administrés toutes les 2-3 minutes jusqu'à l'obtention d'une fonction respiratoire et d'un niveau de conscience satisfaisants. Selon la réponse du patient ainsi que la dose et la durée d'action du morphinique administré, des administrations supplémentaires peuvent être nécessaires après1 à 2 heures.

La posologie chez les enfants et les adolescents peut varier en fonction des recommandations locales.

Chez les personnes âgées souffrant d'affections cardiovasculaires existantes ou chez les patients prenant des médicaments potentiellement cardiotoxiques, il est recommandé d'administrer le chlorhydrate de naloxone avec prudence car des effets indésirables graves de type cardiovasculaire, dont une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire, sont survenus en postopératoire chez des patients ayant reçu du chlorhydrate de naloxone.

La dose initiale habituelle est de 0,4 à 2 mg de chlorhydrate de naloxone par voie intraveineuse. En l'absence d'effet antagoniste désiré et d'amélioration de la fonction respiratoire après une injection intraveineuse, celle-ci peut être répétée à intervalles de 2-3 minutes. Si l'administration intraveineuse n'est pas possible, le chlorhydrate de naloxone peut être également administré par voie intramusculaire.

Si 10 mg de chlorhydrate de naloxone n'entraînent pas d'amélioration significative de l'état du patient, on peut présumer que la dépression est provoquée en totalité ou en partie par d'autres états pathologiques ou par des substances non morphiniques.

La dose initiale habituelle est de 0,01 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel par voie intraveineuse. Si l'effet désiré ne se produit pas, il est possible de renouveler l'administration de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Chez certains patients, il peut être nécessaire de procéder à une perfusion intraveineuse. Si une administration intraveineuse n'est pas possible, l'administration d'NALOXONE 0,4 mg/ml peut être répartie sur plusieurs injections intramusculaires (dose initiale 0,01 mg/kg).

La posologie chez les enfants et les adolescents peut varier en fonction des recommandations locales.

La dose initiale habituelle est de 0,01 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel par voie intraveineuse. Si une fonction respiratoire suffisante n'est pas rétablie avec cette dose, l'injection peut être répétée toutes les 2 à 3 minutes. Si une administration intraveineuse n'est pas possible, NALOXONE 0,4 mg/ml peut également être administré par voie intramusculaire (dose initiale 0,01 mg/kg).

La posologie chez les nouveau-nés peut varier en fonction des recommandations locales.

La dose recommandée est de 1,26 mg administrée dans une narine (une pulvérisation nasale).

Si la respiration est stabilisée, le patient doit être placé en position latérale de sécurité et surveillé jusqu'à l'arrivée de professionnels de la santé.

NALOXONE est administré chez les sujets dépendants aux opioïdes, particulièrement chez les sujets à risque de développer des symptômes sévères de sevrage aux opioïdes. Dans certains cas, des doses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose maximale appropriée de NALOXONE est spécifique à la situation. Si l'état du patient ne s'améliore pas, une seconde dose doit être administrée 2 à 3 minutes après la première dose. Si l'état du patient s'améliore après la première administration, et que la fréquence respiratoire ou l'état du patient se dégrade à nouveau, la deuxième dose doit être administrée immédiatement. Les doses suivantes (si disponibles) doivent être administrées alternativement dans chaque narine et le patient doit être surveillé en attendant l'arrivée des services d'urgence.

La sécurité et l'efficacité de NALOXONE chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Aucune adaptation de la posologie n'est requise.

Administration par voie nasale.

NALOXONE doit être administré dès que possible pour éviter les dommages sur le système nerveux central ainsi que le décès.

Les instructions détaillées sur l'utilisation de NALOXONE sont fournies dans la notice, ainsi que dans un guide rapide d'utilisation qui est inclus dans l'emballage. De plus, une vidéo explicative et une carte d'information du patient sont également mises à disposition.

Le pulvérisateur ne contient qu'une seule dose. Ne pas amorcer ou tester le pulvérisateur avant l'administration. Ne pas réutiliser le pulvérisateur après l'administration.

NALOXONE est indiqué en administration immédiate dans le traitement d'urgence des surdosages aux opioïdes, connus ou suspectés, se manifestant par une dépression respiratoire et/ou une dépression du système nerveux central, dans un contexte médical ou non-médical.

NALOXONE est indiqué chez l'adulte.

L'utilisation de NALOXONE ne se substitue pas aux soins dispensés par les services de secours d'urgence.

Hypersensibilité au chlorhydrate de naloxone ou à l'un des excipients du médicament .

Les effets indésirables suivants sont classés par classe de système d'organes et par fréquence.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très rare : Réactions allergiques (urticaire, rhinite, dyspnée, œdème de Quincke), choc anaphylactique.

Fréquent : Etourdissements, céphalées.

Peu fréquent : Tremblement, sudation.

Rare: Crises convulsives, agitation.

Des crises convulsives se sont produites après l'administration de chlorhydrate de naloxone ; cependant, on ne peut conclure à une relation de cause à effet avec le médicament. Des posologies plus élevées que celles recommandées peuvent conduire à une agitation lors d'administrations postopératoires.

Fréquent : Tachycardie.

Peu fréquent : Arythmies, bradycardie.

Très rare : Fibrillation, arrêt cardiaque.

Fréquent : Hypotension, hypertension.

L'hypotension, l'hypertension et les arythmies cardiaques (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation) se sont produites également lors de l'utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables cardiovasculaires se sont produits le plus fréquemment lors d'une utilisation postopératoire chez des patients souffrant d'affections cardiovasculaires existantes ou chez des patients prenant des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires semblables.

Très rare : Œdème pulmonaire.

Des œdèmes pulmonaires se sont également produits lors de l'utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone.

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements.

Peu fréquent : Diarrhée, sécheresse de la bouche.

Des nausées et vomissements postopératoires ont été observés chez des patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, aucune relation causale n'a pu être établie car ces symptômes peuvent également être le signe d'un antagonisme trop rapide de l'effet morphinique.

Très rare : Erythème polymorphe.

Un cas d'érythème polymorphe a été décrit ; il a cédé rapidement à l'arrêt du chlorhydrate de naloxone.

Fréquent : Douleurs postopératoires.

Peu fréquent : Hyperventilation, irritation des parois vasculaires (après administration intraveineuse).

Des posologies supérieures aux doses recommandées peuvent être à l'origine de la réapparition des douleurs lors de l'utilisation en postopératoire. Un antagonisme rapide de l'effet morphinique peut déclencher une hyperventilation.

L'effet indésirable le plus fréquemment observé suite à l'administration de naloxone est la nausée (très fréquent). L'inversion brutale des effets des opioïdes chez les personnes physiquement dépendantes peut déclencher un syndrome de sevrage aigu.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec NALOXONE et/ou d'autres médicaments contenant de la naloxone au cours des études cliniques et après commercialisation. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

La fréquence des effets indésirables rapportés listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), et très rare (<1/10 000).

Les symptômes du syndrome de sevrage peuvent être : agitation, irritabilité, hyperesthésie, nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales, spasmes musculaires, dysphorie, insomnie, anxiété, hyperhydrose, pilo-érection, tachycardie, augmentation de la tension artérielle, bâillements, pyrexie. Des changements comportementaux, y compris un comportement violent, une nervosité et une excitation peuvent également être observés.

En utilisation intraveineuse/intramusculaire de naloxone : hypotension, hypertension, arythmie cardiaque (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation) et œdème pulmonaire ont été signalés dans l'usage post-opératoire de naloxone. Des effets indésirables cardiovasculaires sont apparus plus fréquemment en post-opératoire chez des patients ayant des maladies cardiovasculaires préexistantes ou lors d'une utilisation concomitante avec des médicaments produisant des effets indésirables cardiovasculaires similaires

Un surdosage n'est pas attendu compte tenu de l'indication et du large indice thérapeutique. Des doses uniques de 10 mg de naloxone administrées par voie intraveineuse ont été tolérées sans effets indésirables ou modifications des valeurs biologiques.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de naloxone chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction uniquement à des doses toxiques pour la mère. Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Ainsi, NALOXONE ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la mère nécessite un traitement par naloxone.

L'utilisation de NALOXONE chez la femme enceinte nécessite une surveillance appropriée du fœtus pour déceler les signes de détresse.

Il n'est pas établi si la naloxone est excrétée dans le lait maternel ou si elle a une influence sur le nouveau-né allaité. Cependant, étant donné la très faible biodisponibilité par voie orale de la naloxone, son potentiel à affecter un nourrisson allaité est négligeable. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de naloxone chez une femme qui allaite, mais il n'est pas nécessaire d'interrompre l'allaitement. Les nouveau-nés allaités par une mère traitée par NALOXONE doivent être surveillés pour contrôler d'éventuels signes de sédation ou d'irritabilité.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de la naloxone sur la fertilité. Toutefois, les données disponibles chez le rat ne montrent pas d'effets sur la fertilité .

La naloxone provoque une réponse pharmacologique due à l'interaction avec les opioïdes et les agonistes des opioïdes. Il n'y a pas d'interaction avec les barbituriques ou les tranquillisants lors de l'utilisation de naloxone aux doses standards. Lorsqu'elle est administrée à des sujets dépendants aux opioïdes, la naloxone peut provoquer des symptômes de sevrage aigus chez certains individus. Une hypertension artérielle, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque ont été décrits, plus particulièrement lorsque la naloxone a été administrée en post-opératoire .

L'administration de naloxone peut atténuer les effets analgésiques des opioïdes lorsqu'ils sont utilisés pour soulager la douleur, en raison de ses propriétés antagonistes .

Chez les patients traités par buprénorphine à des fins analgésiques, l'effet analgésique complet de la buprénorphine peut être rétabli par l'administration de naloxone. Cet effet est considéré comme le résultat de la courbe dose-réponse de la buprénorphine qui mène à une diminution de l'analgésie lors de l'utilisation de fortes doses de buprenorphine. L'inversion de la dépression respiratoire causée par la buprénorphine est cependant limitée.

Les données concernant l'interaction de la naloxone avec l'alcool ne sont pas concluantes. Selon la cause de l'intoxication, l'effet de l'administration de naloxone peut être retardé chez les patients atteints d'intoxications multiples par des opioïdes et des sédatifs ou de l'alcool.

Une hypertension sévère a été rapportée lors de l'utilisation de naloxone dans des cas de coma provoqué par un surdosage en clonidine.