La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1.
La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADNpolymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la
névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistances
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Résistances croisées
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l'éfavirenz est attendue en cas d'échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Résultats cliniques
NÉVIRAPINE a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Études menées chez des patients naïfs de traitement
Étude 2NN
L'étude sur l'administration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine et éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.
1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 >5 000 copies/ml à l'inclusion ont reçu les traitements suivants : NÉVIRAPINE 400 mg une fois par jour, NÉVIRAPINE deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ou NÉVIRAPINE (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines.
Le critère principal, l'échec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie.
L'âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes NÉVIRAPINE deux fois par jour et éfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à l'inclusion entre les groupes de traitement.
La comparaison principale d'efficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par NÉVIRAPINE deux fois par jour et le traitement par éfavirenz.
Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaient pas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité, mesurée par l'échec thérapeutique, ou les éléments de l'échec thérapeutique dont l'échec virologique.
L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1%).
L'association de névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.
Vingt % des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18% des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6%) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5%) recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3% pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5% pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7% et de 20% dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6% et 11,1% dans le groupe éfavirenz.
Suivi à 3 ans de l'étude 2NN
Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de NÉVIRAPINE et de l'éfavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à l'étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à l'étude 2NN, qui faisaient encore l'objet d'un suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude s'est interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de l'étude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de l'étude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de l'étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de l'étude
originale 2NN.
Une réponse durable à NÉVIRAPINE pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude et l'équivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre NÉVIRAPINE deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne l'échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'éfavirenz et NÉVIRAPINE.
200 mg deux fois par jour.
Études menées chez des patients prétraités
Étude NEFA
L'étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par NÉVIRAPINE, éfavirenz ou abacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d'ARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins
un IP, ont été randomisés pour remplacer l'inhibiteur de la protéase par NÉVIRAPINE (155 patients),
éfavirenz (156) ou abacavir (149).
Le critère principal de l'étude a été le décès, la progression vers un syndrome d'immunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales d'ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre.
À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe NÉVIRAPINE, 6 % dans le groupe éfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).
L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41%) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54%) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients, ou 57%). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6%) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17%) ou éfavirenz (27 patients ou
17%) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables.
Transmission materno-foetale
De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de NÉVIRAPINE dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH en utilisant une dose unique de névirapine (13,1% (n = 310) dans le groupe NÉVIRAPINE, contre 25,1% (n = 308) dans le groupe zidovudine avec un shéma d'utilisation ultra-court (p = 0,00063)). La
monothérapie par NÉVIRAPINE a été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI. L'administration d'une dose unique de névirapine chez la mère ou l'enfant peut entraîner une diminution de l'efficacité
d'un traitement anti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les 6 mois ou moins chez ces patients. L'association d'autres antirétroviraux avec la dose unique de névirapine diminue le risque d'émergence d'une résistance à la névirapine. Lorsque d'autres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le traitement par dose unique de NÉVIRAPINE doit être associé à d'autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiqué dans les recommandations internationales validées).
La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où NÉVIRAPINE est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1, un risque d'hépatotoxicité chez la mère et chez l'enfant ne peut pas être exclu.
Population pédiatrique
Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - NÉVIRAPINE - voie orale
La névirapine en comprimés et suspension buvable ont fait preuve d'une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu'à la dose de 200 mg.
Absorption : La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 μg/ml ; 7,5 μM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. D'après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 5,74 μg/ml (5,00 7,44) et de 3,73 μg/ml (3,20 5,08) et l'ASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h*μg/ml (96,0 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour. D'autres données publiées supportent ces conclusions. L'efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 μg/ml chez les patients.
Distribution : La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination : Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80% de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.
Populations particulières :
Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43.5% après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n'est pas nécessaire.
Atteinte de la fonction hépatique : Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :
-léger (n=17 ; score Ishak 1-2),
-modéré (n=20 ; score Ishak 3-4),
-ou sévère (n=9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).
Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant NÉVIRAPINE 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ; Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples .
Sexe et personnes âgées
Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.
Sexe et personnes âgées
Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.
Indications
Indications - NÉVIRAPINE - usage systémique
NÉVIRAPINE est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 .
L'expérience acquise avec NÉVIRAPINE concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par NÉVIRAPINE doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance .
Contre-indications
Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.
En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.
Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par la névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de la névirapine .
Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine .
Au cours des études cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, d'hépatites, des tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.
L'expérience acquise depuis la mise sur le marché de névirapine montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients .
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l'administration de névirapine, ont été rapportés : l'estimation de leur fréquence de survenue est basée sur l'analyse groupée des données des études cliniques concernant les effets indésirables considérés comme associés au traitement par névirapine.
Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : hépatite (incluant des cas d'hépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital) (1,9 %).
Peu fréquent : ictère.
Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : rash (12,5 %).
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %), angioedème, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgies, myalgies.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : pyrexie, fatigue.
Investigations
Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l'alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l'aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hyper-transaminasémie)
Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle
Description de certains effets indésirables
Dans l'étude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité de ces effets indésirables (n=28) a été rapportée, l'incidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).
La réaction anaphylactique a été identifiée au cours de la surveillance après commercialisation mais n'a pas été observée au cours des études cliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées (n=2 718).
La diminution de la phosphorémie et l'augmentation de la pression artérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de la co-administration de ténofovir/emtricitabine.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie .
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l'administration de la névirapine en association à d'autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avec d'autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement .
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .
Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à névirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu névirapine en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.
Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, angiodème et urticaire) ont été rapportées. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) .
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d'hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l'élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients .
Population pédiatrique
Au cours d'une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l'administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l'enfant. Au cours d'une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l'étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.
Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à NÉVIRAPINE ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours. Ils se sont manifestés par des oedèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids.
Tous ces événements ont régressé à l'arrêt du traitement par la névirapine.
Population pédiatrique
Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique.
Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments .
Grossesse
Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes . Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte . L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique . Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ ml) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent un traitement par la névirapine s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
Allaitement
La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.
Fécondité
Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.
Interactions avec d'autres médicaments
La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6.
Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.
En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6.Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.
L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
Les données d'interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Pas d'effet
Médicaments par classes thérapeutiques
Interaction
Recommandations concernant la co- administration
ANTI-INFECTIEUX
Antiretroviraux
INTIs
Didanosine 100 - 150 mg deux fois par jour
Didanosine ASC ↔ 1,08 (0,92-1,27)
Didanosine Cmin ND
Didanosine Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)
La didanosine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
Lamivudine 150 mg deux fois par jour
La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine.
La lamivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
Stavudine : 30/40 mg deux fois par jour
Stavudine ASC ↔ 0,96 (0,89-1,03)
Stavudine Cmin ND
Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)
Névirapine : les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.
La stavudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
Ténofovir 300 mg une fois par jour
Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors de co- administration avec de la névirapine.
Les concentrations plasmatiques de névirapine n'ont pas été modifiées par la co-administration de ténofovir.
Le ténofovir et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
Zidovudine 100 - 200 mg trois fois par jour
Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60-0,96)
Zidovudine Cmin ND
Zidovudine Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)
Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la zidovudine.
La zidovudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine et particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.
INNTIs
Efavirenz 600 mg une fois par jour
Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)
L'association éfavirenz et névirapine n'est pas recommandée à cause d'une toxicité accrue et de l'absence de bénéfice en terme d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul.
IPs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour 400/100 mg une fois par jour
Atazanavir/r 300/100 mg :
Atazanavir/r ASC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg :
Atazanavir/r ASC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (comparé à 300/100 mg sans névirapine)
Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Névirapine Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)
Névirapine Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
L'association atazanavir/ritonavir et névirapine n'est pas recommandée.
Darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour
Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97-1,57)
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)
Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Névirapine Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)
Névirapine Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Le darunavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Fosamprénavir 1400 mg deux fois par jour
Amprénavir ASC ↓ 0,67 (0,55-0,80)
Amprénavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprénavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)
Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Névirapine Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)
Névirapine Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)
La co-administration de fosamprénavir et de névirapine n'est pas recommandée si le fosamprénavir n'est pas associé au ritonavir.
Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour
Amprénavir ASC ↔ 0,89 (0,77-1,03)
Amprénavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprénavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)
Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Névirapine Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)
Névirapine Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)
Le fosamprénavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Lopinavir/ritonavir (capsule molle) 400/100 mg deux fois par jour
Chez des patients adultes :
Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à névirapine. Aucun ajustement posologique de névirapine n'est nécessaire lors d'une co-administration avec du lopinavir
Lopinavir/ritonavir (solution buvable) 300/75 mg/m2 deux fois par jour
Chez l'enfant :
Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours d'un repas, doit être envisagée lorsque lopinavir/ritonavir est co- administré avec névirapine, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée.
Nelfinavir 750 mg trois fois par jour
Nelfinavir
ASC ↔ 1,06 (0,78-1,14)
Cmin ↔ 0,68 (0,50-1,5)
Cmax ↔ 1,06 (0,92-1,22)
Métabolite Nelfinavir M8 :
ASC↓ 0,38 (0,30-0,47)
Cmin ↓ 0,34 (0,26-0,45)
Cmax ↓ 0,41 (0,32-0,52)
Névirapine : les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.
Le nelfinavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Ritonavir 600 mg deux fois par jour
Ritonavir ASC↔ 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Névirapine : la co-administration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine.
Le ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Saquinavir/ritonavir
Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.
Le saquinavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour
Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite.
Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative.
Le tipranavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Inhibiteurs d'entrée
Enfuvirtide
En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et la névirapine.
L'enfuvirtide et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Maraviroc 300 mg une fois par jour
Maraviroc ASC ↔ 1,01 (0,60-1,55)
Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) (comparé à des valeurs historiques)
Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées ; aucun effet n'est attendu.
Le maraviroc et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Inhibiteurs d'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue entre le raltegravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir.
Le raltégravir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Névirapine Cmax ↑ 1,24 (comparé à des valeurs historiques)
L'exposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, l'exposition au métabolite 14- OH a été augmentée.
Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, l'activité globale contre l'agent pathogène peut être altérée.
Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme l'azithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé.
Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée.
Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de la névirapine n'a été observé. La rifabutine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité inter patient, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante.
Rifampicine 600 mg une fois par jour
Rifampicine ASC ↔ 1,11 (0,96-1,28)
Rifampicine Cmin ND
Rifampicine Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)
Névirapine ASC ↓ 0,42
Névirapine Cmin ↓ 0,32
Névirapine Cmax ↓ 0,50 comparé à des valeurs historiques
La co-administration de rifampicine et de névirapine n'est pas recommandée .
La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients co- infectés par la tuberculose et sous traitement par névirapine.
Antifongiques
Fluconazole 200 mg une fois par jour
Fluconazole ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01)
Fluconazole Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazole Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Névirapine : ↑ 100 % par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule.
La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à la névirapine.
Itraconazole 200 mg une fois par jour
Itraconazole ASC ↓ 0,39
Itraconazole Cmin ↓ 0,13
Itraconazole Cmax ↓ 0,62
Névirapine : il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.
Une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante.
Kétoconazole 400 mg une fois par jour
Kétoconazole ASC ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Kétoconazole Cmin ND
Kétoconazole Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)
Névirapine : concentrations plasmatiques : ↑ 1,15 - 1,28 % (comparé à des valeurs historiques)
La co-administration de kétoconazole et de névirapine n'est pas recommandée
ANTIACIDES
Cimétidine
Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n'a été observé.
Névirapine Cmin ↑ 1,07
La cimétidine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.
ANTITHROMBOTIQUES
Warfarine
L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent anti-thrombotique) est complexe, avec un risque, aussi bien d'augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.
Une étroite surveillance de l'activité anticoagulante est nécessaire.
CONTRACEPTIFS
Acétate de dépo- médroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois
DMPA ASC ↔
DMPA Cmin ↔
DMPA Cmax ↔
Névirapine ASC ↑ 1,20
Névirapine Cmax ↑ 1,20
La co-administration de la névirapine n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA.
Le DMPA et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Ethinyl estradiol (EE) 0,035 mg
EE ASC ↓ 0,80 (0,67-0,97)
EE Cmin ND
EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)
Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes. Traitées par névirapine . Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec la névirapine n'ont pas été établies en ce qui concerne le sécurité et l'efficacité.
Noréthindrone (NET) 1,0 mg une fois par jour
NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin ND
NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
SUBSTITUTIFS AUX OPIACES
Méthadone (dose individualisée)
Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51)
Méthadone Cmin ND
Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67)
Les patients sous méthadone initiant un traitement par névirapine doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Hypericum perforatum (Millepertuis)
Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à la névirapine . Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de névirapine peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis.
Autres informations :
Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.
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