Pharmacodynamique
Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse la pression artérielle. La fréquence cardiaque est transitoirement augmentée.
En cas d'hypotension artérielle excessive, une augmentation de la fréquence cardiaque et des arythmies ventriculaires peuvent être observées.
Le débit cardiaque, du fait de la diminution de la post-charge, s'accroît de manière importante et durable.
L'action vasodilatatrice de la nicardipine s'exerce également au niveau des vaisseaux coronaires et cérébraux.
Chez l'Homme, l'action vasodilatatrice porte aussi bien en administration aiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant le débit et améliorant la compliance artérielle.
Les résistances vasculaires rénales sont diminuées.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - NICARDIPINE - voie orale
Absorption
Après administration par voie orale des gélules à libération prolongée, la nicardipine est rapidement et complètement absorbée. Des concentrations plasmatiques sont détectables dès 20 minutes après l'administration et atteignent leurs valeurs maximales sous forme d'un large pic généralement entre une à quatre heures après l'administration.
Distribution
La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une large gamme de concentrations, avec une affinité préférentielle pour les alpha-glycoprotéines et les lipoprotéines. Ce pourcentage n'est pas modifié dans les états pathologiques s'accompagnant d'une modification des concentrations en protéines. Le volume de distribution du produit à l'état d'équilibre est de 1,2 l/kg.
Biotransformation
La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chez l'Homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jour pendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée est retrouvée dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Le métabolite prédominant dans l'urine humaine est le glucuronide de la forme hydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et l'oxydation du cycle pyridine.
Elimination
Après administration orale d'une dose de nicardipine radioactive en solution, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 35% a été retrouvée dans les fèces. La majorité de la dose (>90%) a été retrouvée dans les 48 heures suivants l'administration.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie orale sous la forme de gélule à libération prolongée de 45 mg a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse (clairance de la créatinine <10 ml/min), d'insuffisance rénale sévère/modérée (clairance de la créatinine 10 - 50 ml/min) et chez des patients ayant une clairance de la créatinine >50 ml/min. A l'état d'équilibre, la Cmax et l'AUC étaient significativement supérieures et la clairance significativement inférieure chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec une clairance de la créatinine >50 ml/min. Il n'y avait pas de différence significative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteinte sévère de la fonction rénale et fonction rénale normale. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus avec d'autres formes orales .
Pharmacocinétique - NICARDIPINE - usage parentéral
Distribution
La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chez l'homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jour pendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée est retrouvée dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Le métabolite prédominant dans l'urine humaine est le glucuronide de la forme hydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et l'oxydation du cycle pyridine.
Élimination
Dans les 96 heures après administration simultanée d'une dose intraveineuse de nicardipine marquée et d'une dose orale de 30 mg toutes les 8 heures, 49% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 43% dans les fèces. Aucun des produits administrés n'a été retrouvé dans l'urine sous forme de nicardipine inchangée. Le profil d'élimination du médicament après une dose intraveineuse comporte trois phases, avec des demi-vies correspondantes : alpha 6,4 min, bêta 1,5 heures, gamma 7,9 heures.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie intraveineuse a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse (clairance de la créatinine < 10 mL/min), insuffisance rénale sévère/modérée (clairance de la créatinine 10 - 50 mL/min) et chez les patients avec une clairance de la créatinine > 50 mL/min. A l'état d'équilibre, la Cmax et l'AUC étaient significativement supérieures et la clairance significativement inférieure chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec clairance de la créatinine >50 mL/min. Il n'y avait pas de différence significative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteinte sévère de la fonction rénale et fonction rénale normale .
Dosage
Dosage - NICARDIPINE - voie orale
Gélule à libération prolongée
NICARDIPINE 50 mg est composé de microgranules à libération prolongée immédiate (12,5 mg de chlorhydrate de nicardipine) et de microgranules à libération prolongée lente (37,5 mg). Cette forme permet de maintenir une efficacité antihypertensive sur 12 heures, autorisant l'administration biquotidienne. La posologie est donc d'une gélule, matin et soir avant les repas, à prendre en entier, avec de l'eau.
NICARDIPINE 50 mg peut être prescrit :
en monothérapie ;
substitué à un autre antihypertenseur ;
associé aux autres antihypertenseurs, dans ce cas, prendre en compte une majoration de l'action sur la pression artérielle de chacun des médicaments associés.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de NICARDIPINE 50 mg, gélule à libération prolongée chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, les nouveau-nés, les nourrissons allaités, les nourrissons et les enfants n'ont pas été établies.
Dose habituelle
Un comprimé (20 mg) trois fois par jour à prendre avant les repas (matin, midi et soir), en entier, avec de l'eau.
En fonction des chiffres tensionnels, la posologie quotidienne peut être portée à 90 mg (4 comprimés 1/2) par jour également en trois prises.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, les nouveau-nés, les nourrissons allaités, les nourrissons et les enfants n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie orale.
Dosage - NICARDIPINE - usage parentéral
Solution injectable
L'effet antihypertenseur dépend de la dose administrée. La posologie pour atteindre la pression artérielle recherchée peut varier en fonction de la pression artérielle cible, la réponse du patient, et l'âge ou l'état général du patient.
A moins que l'administration ne soit faite par un cathéter veineux central, diluer le produit à une concentration de 0,1 à 0,2 mg/mL avant utilisation .
Adultes
Dose initiale :Le traitement doit commencer par une administration continue de nicardipine à la vitesse de 3-5 mg/h pendant 15 minutes. La vitesse peut être augmentée par palier de 0,5 ou 1 mg toutes les 15 minutes. La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 15 mg/h.
Dose d'entretien : Quand la pression cible est atteinte, la dose doit être réduite progressivement, jusqu'à généralement entre 2 et 4 mg/h, afin de maintenir l'efficacité thérapeutique.
Transition vers un agent antihypertenseur oral : stopper l'administration de nicardipine ou baisser la dose en même temps qu'un traitement oral approprié est instauré. Au cours de l'initiation du traitement antihypertenseur oral, prendre en compte le temps de latence avant l'apparition de l'effet du traitement oral. Poursuivre la surveillance de la pression artérielle jusqu'à l'obtention de l'effet recherché.
Le relais peut également être pris par un traitement par administration par voie orale de comprimés de nicardipine 20 mg, à la posologie de 60 mg/jour en 3 doses quotidiennes, ou de gélules à libération prolongée de nicardipine 50 mg, à la posologie de 100 mg/jour en 2 prises quotidiennes.
Patients âgés
Les études cliniques sur la nicardipine n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux sujets plus jeunes.
Les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets de la nicardipine en raison d'une altération de la fonction rénale et/ou hépatique. Il est recommandé d'utiliser une perfusion continue de nicardipine en commençant à la dose de 1 à 5 mg/h, en fonction de la pression artérielle et de l'état clinique. Après 30 minutes, en fonction de l'effet observé, la vitesse peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,5 mg/h. La vitesse ne doit pas dépasser 15 mg/h.
Grossesse
Il est recommandé d'utiliser une perfusion continue de nicardipine débutant à la dose de 1 à 5 mg/h en fonction de la pression artérielle et de l'état clinique. Après 30 minutes, en fonction de l'effet observé, la vitesse peut être diminuée ou augmentée par palier de 0,5 mg/h.
Dans le traitement de la pré-éclampsie, les doses supérieures à 4 mg/h ne sont généralement pas dépassées. La vitesse maximale ne doit pas dépasser 15 mg/h .
Insuffisance hépatique
La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. La nicardipine étant métabolisée par le foie, il est recommandé d'utiliser le schéma posologique préconisé pour les patients âgés chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une diminution du flux sanguin hépatique.
Insuffisance rénale
La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé une clairance systémique significativement plus basse et une aire sous la courbe plus élevée (AUC). Il est donc recommandé d'utiliser le schéma posologique préconisé pour les patients âgés chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la nicardipine chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, les nouveau-nés, les nourrissons allaités, les nourrissons et les enfants n'ont pas été établies.
La nicardipine doit être utilisée uniquement en cas d'hypertension menaçant le pronostic vital en soins intensifs pédiatriques ou dans des contextes post-opératoires.
Dose initiale : En cas d'urgence, une dose initiale de 0,5 à 5 mcg/kg/min est recommandée.
Dose d'entretien : La dose d'entretien recommandée est de 1 à 4 mcg/kg/min.
La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les enfants atteints d'insuffisance rénale. Dans ce cas, la plus faible posologie efficace doit être administrée.
Mode d'administration
La nicardipine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse continue.
La nicardipine doit être administrée uniquement par des spécialistes dans un environnement médical bien contrôlé, tel que les hôpitaux et unités de soins intensifs, avec une surveillance continue de la pression artérielle. La vitesse d'administration doit être précisément contrôlée à l'aide d'un pousse-seringue électronique ou d'une pompe volumétrique. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées au minimum toutes les 5 minutes pendant la perfusion, puis jusqu'à stabilisation des signes vitaux et au moins pendant 12 heures après la fin de l'administration de nicardipine.
Indications
Indications - NICARDIPINE - usage systémique
La nicardipine par voie intraveineuse est indiquée dans l'urgence hypertensive menaçant le pronostic vital, en particulier en cas de :
Hypertension artérielle maligne/Encéphalopathie hypertensive.
Dissection aortique, quand le traitement par des bêta-bloquants à courte durée d'action n'est pas approprié, ou en association avec un bêta-bloquant quand le blocage des récepteurs bêta seul n'est pas efficace.
Pré-éclampsie sévère, quand d'autres agents antihypertenseurs administrés par voie intraveineuse ne sont pas recommandés ou sont contre-indiqués.
La nicardipine est également indiquée dans le traitement de l'hypertension post-opératoire.
Contre-indications
Sténose aortique sévère.
Hypertension compensatoire, en cas de shunt artérioveineux ou de coarctation de l'aorte.
Angor instable.
Dans les 8 jours après un infarctus du myocarde.
Effets indésirables
Effets indésirables - NICARDIPINE - usage systémique
Les effets indésirables rapportés sont généralement bénins et peuvent nécessiter occasionnellement un ajustement de la dose ou plus rarement un arrêt du traitement. La plupart sont la conséquence de l'effet vasodilatateur de la nicardipine.
Les effets indésirables suivants considérés comme listés ont été observés au cours des études cliniques et/ou après commercialisation.
Affections hématologiques et du système lymphatique | Rare : Thrombopénie |
Affections du système immunitaire | Fréquence indéterminée : Réaction anaphylactique |
Affections du système nerveux | Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées Rare : Syncope |
Affections cardiaques | Fréquent : Palpitations Rare : Tachycardie, Bloc auriculoventriculaire |
Affections vasculaires | Fréquent : Bouffées vasomotrices Rare : Hypotension pouvant être symptomatique Fréquence indéterminée : Hypotension orthostatique, sensation de chaleur |
Affections gastro-intestinales | Rare : Atteintes gingivales de type gonflement léger des gencives, Hyperplasie gingivale*, Gingivite*, Nausées, Vomissements |
Affections hépatobiliaires | Très rare : Anomalies de la fonction hépatique (cas isolés d'hépatites) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée : Erythème, rash, prurit |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent : dèmes périphériques Fréquence indéterminée : Asthénie |
Investigations | Fréquence indéterminée : Augmentation des enzymes hépatiques |
*Ces atteintes gingivales sont le plus souvent régressives à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.
Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.
Des cas d'dèmes pulmonaires ont également été rapportés à une fréquence indéterminée, en particulier suite à l'utilisation de la nicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse .
Surdosage
Symptômes
Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipine peut potentiellement entraîner les symptômes suivants: hypotension marquée, bradycardie, palpitations, bouffées congestives, somnolence, collapsus, dèmes périphériques, confusion, troubles de l'élocution et hyperglycémie. Chez l'animal, le surdosage a également entraîné des anomalies réversibles de la fonction hépatique, des nécroses hépatiques focales sporadiques et un bloc progressif de la conduction auriculo-ventriculaire.
Prise en charge
En cas de surdosage, il est recommandé de prendre les mesures de routine, notamment une surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire. En plus des mesures générales, les solutions intraveineuses de calcium et les vasopresseurs sont cliniquement indiqués pour les patients exprimant les effets du bloc de l'entrée calcique. L'hypotension grave peut être traitée par une perfusion intraveineuse d'une solution de remplissage et la position allongée avec élévation des jambes.
La nicardipine n'est pas dialysable.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une diminution du gain de poids à la naissance et une inhibition de la croissance pondérale post-natale ont été rapportées . En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la nicardipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
Des cas d'dèmes aigus du poumon ont été rapportés lors de l'utilisation de la nicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse , en particulier lors de grossesses multiples (gémellaires et plus), et en cas d'administration intraveineuse et/ou d'utilisation concomitante de bêta-2 agonistes.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nicardipine pendant la grossesse.
Allaitement
La nicardipine passe dans le lait maternel. En conséquence, la nicardipine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement .
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Dantrolène
Avec le dantrolène administré en perfusion :
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV.
L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.
Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone)
Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nicardipine pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunodépresseur, par inhibition de son métabolisme.
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et, si nécessaire, adaptation de la posologie de l'immunosuppresseur et/ou de nicardipine pendant le traitement et après l'arrêt.
+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (bocéprévir, cimétidine, clarithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, jus de pamplemousse, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole)
Majoration des effets indésirables de la nicardipine, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nicardipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine), antihypertenseurs alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antidépresseurs imipraminiques, Neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Bêta-bloquants (sauf ESMOLOL)
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Digoxine
Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente les taux plasmatiques de digoxine. Les taux de digoxine doivent être surveillés lors de l'initiation d'un traitement concomitant par la nicardipine.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et Minéralocorticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.