Pharmacodynamique
Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à un déficit du taux en facteur VIII : C qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical.Grâce à la thérapie substitutive, les taux en FVIII plasmatique sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du facteur déficitaire et de la tendance hémorragique.
Effets pharmacodynamiques :Le temps de céphaline activée (TCA) est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII in vitro. Il est allongé chez tous les hémophiles. Le niveau et le temps de normalisation du TCA observés après administration de OCTOCOG ALFA sont comparables aux valeurs obtenues avec le facteur VIII d'origine plasmatique.
Perfusion continue :Une étude clinique menée chez des patients adultes atteints d'hémophilie A ayant subi une intervention chirurgicale lourde a montré que OCTOCOG ALFA peut être utilisé en perfusion continue en chirurgie (en pré, per et postopératoire). Dans cette étude, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébites au site de perfusion comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme.
Hypersensibilité : Au cours des études, aucun patient n'a développé de taux cliniquement significatif d'anticorps dirigés contre des protéines de souris ou de hamster présentes à l'état de traces dans la préparation. Toutefois, la possibilité de réactions allergiques aux constituants, tels que les traces de protéines de souris et de hamster dans la préparation, existe chez certains patients prédisposés .
Induction de tolérance immune (ITI) :Des données concernant l'induction de tolérance immune ont été recueillies chez des patients atteints d'hémophilie A ayant développé des inhibiteurs anti-facteur VIII. Une revue rétrospective a été effectuée chez 40 patients et 39 patients ont été inclus dans une étude clinique prospective menée à l'initiative de l'investigateur. Les données montrent que OCTOCOG ALFA a été utilisé pour induire une tolérance immune. Chez les patients pour lesquels la tolérance immune a été obtenue, la reprise du traitement prophylactique en traitement de fond a permis de prévenir ou de contrôler les saignements.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - OCTOCOG ALFA - usage parentéral
Absorption :L'analyse de la récupération in vivo chez les patients préalablement traités a montré pour OCTOCOG ALFA une augmentation moyenne du taux de facteur VIII plasmatique de 2 % par UI/kg de poids corporel. Ce résultat est similaire aux valeurs rapportées pour le facteur VIII humain plasmatique.
Distribution et élimination :Après administration de OCTOCOG ALFA , la décroissance du pic d'activité en facteur VIII est de type exponentiel biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 15 heures. Cette dernière est similaire à celle du facteur VIII plasmatique dont la demi-vie terminale moyenne est d'environ 13 heures.Les autres paramètres pharmacocinétiques de OCTOCOG ALFA par bolus sont : le temps de résidence moyen [MRT (0-48)] d'environ 22 heures et clairance d'environ 160 mL/h. La clairance moyenne en conditions basales chez 14 patients adultes subissant des interventions chirurgicales lourdes avec perfusion continue est de 188 mL/h, ce qui correspond à 3,0 mL/h/kg (fourchette 1,6-4,6 mL/h/kg).
Dosage
Dosage - OCTOCOG ALFA - usage parentéral
Poudre et solvant pour solution injectable
4.2.1 Posologie
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du trouble de l'hémostase, de la localisation, de l'importance des épisodes hémorragiques et de l'état clinique du patient.
Le traitement doit être réalisé en collaboration avec un médecin expérimenté dans le traitement des désordres hémorragiques et un laboratoire habilité à doser l'activité coagulante plasmatique du Facteur VIII (FAH).
La dose de Facteur VIII administrée est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les produits de Facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au Standard international du Facteur VIII plasmatique). Une UI d'activité coagulante du Facteur VIII correspond à la quantité de Facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.
Le pic attendu in-vivo du taux de facteur anti-hémophilique recombinant exprimé en Ul/dl de plasma ou en % (pourcentage) de la normale peut être calculé en multipliant par deux la dose administrée par kg de poids corporel (UI/kg).
La méthode de calcul est illustrée par les exemples suivants:
ou
Une surveillance étroite du traitement substitutif est particulièrement importante dans les cas de chirurgie majeure ou d'hémorragies avec un risque vital. Bien que la posologie puisse être estimée par les calculs présentés ci-dessus, il est fortement recommandé, chaque fois que possible, de réaliser des dosages biologiques incluant le dosage du FAH sur le plasma du patient, à des intervalles de temps permettant de s'assurer que les taux de FAH adéquats sont atteints et sont maintenus au cours du traitement. Si le FAH plasmatique du patient ne peut atteindre les valeurs attendues ou si le saignement n'est pas contrôlé après administration d'une dose adéquate, la présence d'un inhibiteur doit être suspectée. En réalisant des tests biologiques appropriés, la présence d'un inhibiteur peut être révélée et l'inhibiteur quantifié en Unités Internationales de FAH neutralisées par chaque ml de plasma (unités Bethesda) ou par le volume total plasmatique estimé.
Si l'inhibiteur est présent à des taux inférieurs à 10 Unités Bethesda par ml, l'administration d'une quantité de FAH supplémentaire peut neutraliser l'inhibiteur. Cependant, l'administration d'une quantité d'Unités Internationales de FAH supplémentaire doit entraîner la réponse prévue. Le contrôle du taux de FAH par des tests biologiques est nécessaire dans ce cas. Un titre d'inhibiteur supérieur à 10 Unités Bethesda par ml peut rendre le contrôle de l'hémostase par FAH impossible ou difficile car des doses trop importantes sont alors nécessaires.
L'utilisation de OCTOCOG ALFA est appropriée chez les enfants de tous âges, y compris les nouveaux-nés .
Le schéma de posologie présenté dans le Tableau I peut être utilisé à titre indicatif chez les adultes et les enfants. La dose à administrer et la fréquence des perfusions doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique chez chaque patient.
OCTOCOG ALFA peut également être administré en prophylaxie (à court ou long terme) des épisodes hémorragiques suivant la prescription propre à chaque malade faite par le médecin.
TABLEAU I: Schéma de posologie
| HEMORRAGIE |
| Degré de l'hémorragie | Pic d'activité du FAH post-perfusion, nécessaire dans le sang# (% de la normale ou UI/Dl de plasma)* | Fréquence des perfusions |
Début d'hémarthrose ou de saignement musculaire ou buccal | 20 à 40 | Perfusion à renouveler éventuellement toutes les 12 à 24 heures pendant 1-3 jours jusqu'à ce que l'épisode hémorragique évalué en fonction de la douleur soit résolu ou jusqu'à la cicatrisation |
Hémarthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus important | 30 à 60 | Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 jours généralement jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité |
Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital telles que saignement intracrânien, hémorragie pharyngée, saignement abdominal sévère | 60 à 100 | Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque vital |
| CHIRURGIE |
| TYPE D'INTERVENTION | | Fréquence des perfusions |
Chirurgie mineure, incluant les extractions dentaires | 30 à 60 | Une seule perfusion plus un traitement oral anti-fibrinolytique pendant l'heure qui suit sont suffisants dans environ 70 % des cas. Toutes les 24 heures, au moins une journée jusqu'à obtention de la cicatrisation. |
Chirurgie majeure | 80 à 100 (pré et post-opératoire) | Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation de la plaie. |
#Ceci représente le pic d'activité FAH pour des patients chez lesquels la demi-vie du facteur VIII correspond à la moyenne attendue. Si nécessaire, le pic d'activité peut être mesuré dans la demi-heure suivant l'administration. Pour des patients chez lesquels la demi-vie du facteur VIII est relativement courte, il peut être nécessaire d'augmenter les doses et/ou la fréquence d'administration.
*Sur l'étiquette de chaque flacon de OCTOCOG ALFA , est indiquée l'activité exprimée en UI/flacon. Le titre a été donné par rapport au Standard International de l'Organisation Mondiale de la Santé pour les concentrés de facteur VIII:C.
Des expériences ont montré que pour obtenir des taux d'activité précis, la mesure du titre devait être réalisée en utilisant des tubes et des pipettes en plastique ainsi qu'un substrat contenant des taux normaux de facteur von Willebrand.
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de Facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les sujets jeunes, des intervalles plus courts ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires.
L'apparition d'inhibiteur anti-Facteur VIII doit être surveillée chez les patients. Si les taux souhaités d'activité coagulante plasmatique du Facteur VIII ne sont pas atteints ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un test doit être effectué pour déterminer si un inhibiteur de facteur VIII est présent. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement par Facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie.
4.2.2 Mode d'administration
Il est recommandé de commencer l'administration dans les 3 heures suivant la reconstitution. Le produit reconstitué ne doit pas être réfrigéré. La préparation peut-être administrée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration de facteur anti-hémophilique recombinant. Si une augmentation importante de la fréquence du pouls apparaît, le ralentissement de la vitesse de perfusion ou l'interruption temporaire de l'injection entraîne généralement la disparition rapide des symptômes (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).
Indications
Indications - OCTOCOG ALFA - usage systémique
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la maladie de Willebrand.Ce médicament est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de tous âges.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Réaction allergique connue aux protéines d'origine bovine, de souris ou de hamster.
Effets indésirables
Effets indésirables - OCTOCOG ALFA - usage systémique
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors de la notification spontanée et au cours des études cliniques. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
La fréquence a été évaluée selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/ 100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes | Fréquence | Termes MedDRA usuels |
Infections et infestations | Peu fréquent | Otite |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | Inhibition du facteur VIII 1 |
Affections du système immunitaires | Fréquence indéterminée | Choc anaphylactique Hypersensibilité 2 |
Affections du système nerveux | Peu fréquent | Etourdissement Tremblement |
Fréquence indéterminée | Syncope Maux de tête |
Affections cardiaques | Fréquence indéterminée | Cyanose Tachycardie |
Affections vasculaires | Peu fréquent | Epistaxis Bouffée congestive Hématome Hypotension Pâleur Sensation de froideur des extrémités |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Douleur Pharyngolaryngée |
Fréquence indéterminée | Dyspnée Toux Oppression thoracique Respiration asthmatiforme |
Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | Nausée |
Fréquence indéterminée | Vomissement Gêne abdominale |
Affections de la peau et du tissus sous-cutané | Peu fréquent | Hyperhydrose Prurit Rash Rash maculo-papuleux |
Fréquence indéterminée | Urticaire Exfoliation de la peau |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Peu fréquent | Douleur aux extrémités |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | fréquent | Frissons |
Peu fréquent | Fatigue Pyréxie |
Investigations | Peu fréquent | Test de stimulation acoustique anormal |
1Dans l'étude clinique portant sur des patients préalablement traités, aucun des 71 patients n'a développé d'inhibiteurs de novo à l'encontre du facteur VIII. En revanche, 22 patients non préalablement traités sur 72 évaluables en per protocol et traités par OCTOCOG ALFA , ont développé un inhibiteur contre le facteur VIIII et la fréquence ci-dessus était basée sur les données observées chez les patients non préalablement traités. Sur les 22 patients, 10 présentaient un titre d'inhibiteurs élevé (≥ 5 unités bethesda) et 12 présentaient un titre d'inhibiteurs faible (< 5 unités bethesda).
2Des signes précoces de réactions d'hypersensibilité sont possibles: urticaire, dyspnée, toux, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, anaphylaxie, rash, hypotension, prurit, frissons, bouffée congestive, fièvre, cyanose, tachycardie, vomissement, syncope, maux de tête.
L'apparition d'inhibiteurs, anticorps neutralisants anti-Facteur VIII, est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des IgG dirigées contre l'activité procoagulante du Facteur VIII, dont le titre est exprimé en unités Bethesda (U.B.) par ml de plasma.
Le risque de développement d'inhibiteur est corrélé au temps d'exposition du patient au facteur VIII anti-hémophilique, le risque étant plus important au cours des 20 premiers jours d'exposition. L'incidence des anticorps rapportée chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, à haut risque de développer un inhibiteur (c'est-à-dire patients non préalablement traités) est de 31 % pour le OCTOCOG ALFA , ce taux qui se situe dans les limites des valeurs rapportées pour le facteur anti-hémophilique d'origine plasmatique. Les patients traités avec OCTOCOG ALFA doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique en ce qui concerne le développement des anticorps inhibiteurs.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Grossesse/Allaitement
OCTOCOG ALFA n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal.
Grossesse et allaitement :En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation de OCTOCOG ALFA chez les femmes enceintes ou au cours de l'allaitement. Par conséquent, OCTOCOG ALFA ne doit être utilisé au cours de la grossesse ou de l'allaitement que si l'indication est incontestable.
Fécondité :Il n'y a pas de données disponibles sur la fertilité.
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