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Paclitaxel


Paclitaxel - le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation.


Paclitaxel - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Paclitaxel - Medzai.net
Paclitaxel - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Paclitaxel - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
PACLITAXEL
Numéro CAS:
33069-62-4
Formule brute:
C47H51NO14

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Composés chimiques

PACLITAXEL
Numéro CAS:
33069-62-4
Formule brute:
C47H51NO14
PACLITAXEL CERIBATE
Numéro CAS:
186040-50-6
Formule brute:
C51H57NO18
PACLITAXEL POLIGLUMEX
Numéro CAS:
263351-82-2
Formule brute:
(C52H56N2O16)n . (C5H7NO3)x
PACLITAXEL TREVATIDE
Numéro CAS:
1075214-55-9
Formule brute:
C257H308N32O79
10-DEACETYLPACLITAXEL
Numéro CAS:
78432-77-6
Formule brute:
C45H49NO13
4-DEACETYLPACLITAXEL
Numéro CAS:
160511-46-6
Formule brute:
C45H49NO13
12-DEBENZOYLPACLITAXEL
Numéro CAS:
186799-63-3
Formule brute:
C40H47NO13
PACLITAXEL 2'-LINOLEYL CARBONATE
Numéro CAS:
463952-62-7
Formule brute:
C66H81NO17
PACLITAXEL DOCOSAHEXAENOIC ACID
Numéro CAS:
199796-52-6
Formule brute:
C69H81NO15
6.ALPHA.-HYDROXYPACLITAXEL
Numéro CAS:
153212-75-0
Formule brute:
C47H51NO15

Paclitaxel - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
paclitaxel
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
paclitaxel
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
paclitaxel
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Паклитаксел
Pharmacopée américaine
paclitaxel
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
paclitaxelum
Pharmacopée chinoise
紫杉醇


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion
  • lyophilisat pour suspension pour perfusion
  • poudre pour suspension injectable pour perfusion
  • solution pour perfusion à diluer
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à la progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.
En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95%CI: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95%CI: 0,78-1,07).
Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.
On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC+ paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.
Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7% (95% CI: 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% CI: 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95% CI:0.7-1.11).
En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.
Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après le paclitaxel (220 mg/m² en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant
reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à la progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/ doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras le traitement AT et FAC, 44% et 48% des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7% et 50% des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68% versus 55%). Des réponses complètes ont été constatées chez 19% des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8% des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.
Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ or 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à la progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.
Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab .
Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel) dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).
Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance du paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (CI 44-70%) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaient observées après les trois premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6%) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9%). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95% CI 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% était de 617 jours dans la population cible.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - PACLITAXEL - usage parentéral

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 - 2.860 nanogrammes /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 - 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20,6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).
La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.
Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.
Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

Dosage

Dosage - PACLITAXEL - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2 avant administration de PACLITAXEL:
Médicament Posologie Administration avant Paclitaxel
Dexaméthasone
20 mg per os* ou IV
Pour l'administration orale: environ 12 et 6 heures ou pour l'administration IV: 30 à 60 min
Diphenhydramine**
50 mg IV
30 à 60 min
Cimétidine ou ranitidine
300 mg IV 50 mg IV
30 à 60 min
*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.
**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.
PACLITAXEL doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre = 0,22 μm .
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées:
PACLITAXEL 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou
PACLITAXEL 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/ m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure .
Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire:
La posologie recommandée de PACLITAXEL est de 175 mg/m2 administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement adjuvant du carcinome du sein:
La posologie recommandée de PACLITAXEL est de 175 mg/m2 administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.
Traitement de première intention du carcinome du sein:
Lors d'une association avec doxorubicine (50 mg/m2), PACLITAXEL doit être administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir 4.5 et 5.1).
Lors d'une association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL est de 175 mg/m2 en administration I.V. sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure . La perfusion de PACLITAXEL peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab).
Traitement de deuxième intention du carcinome du sein:
La posologie recommandée de PACLITAXEL est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules:
La dose recommandée de PACLITAXEL est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA:
La dose recommandée de PACLITAXEL est de 100 mg / m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
PACLITAXEL ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.500 / mm3 (= 1.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes = à 100.000 / mm3 (= 75.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant
une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 / mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) .
Insuffisance hépatique:
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée . Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Indications

Indications - PACLITAXEL - usage systémique
Carcinome de l'ovaire:
en traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;
en traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
Carcinome du sein:
En traitement adjuvant, PACLITAXEL est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).
Le traitement adjuvant par PACLITAXEL doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
Administré seul, PACLITAXEL est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
Cancer bronchique non à petites cellules avancé:
PACLITAXEL, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA:
PACLITAXEL est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Contre-indications

PACLITAXEL est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée .
PACLITAXEL est contre indiqué pendant la grossesse et l'allaitement . Le traitement par PACLITAXEL ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1.500/mm3 (< 1.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

Effets indésirables

Effets indésirables - PACLITAXEL - usage systémique
Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par le paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides.
Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.
La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.
64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à
la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par le paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des cures administrées).
Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles -ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation de paclitaxel.
La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, = 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
Infections:
Très fréquent: épisode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoire haute), avec des cas rapportés d'issue fatale Peu fréquent: choc septique Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie
Troubles du système sanguin et lymphatique:
Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie Rare*: neutropénie fébrile Très rare*: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique
Troubles du système immunitaire:
Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire) Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple, hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons et douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension). Rare*: réactions anaphylactiques Très rare*: choc anaphylactique
Troubles du métabolisme -Troubles nutritionnels:
Très rare*: anorexie
Troubles psychiatriques:
Très rare*: état confusionnel
Troubles du système nerveux:
Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques) Rare*: neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure) Très rare*: neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie.
Troubles ophtalmologiques:
Très rare*: troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.
Troubles ORL:
Très rare*: ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige
Troubles cardiaques:
Fréquent: bradycardie Peu fréquent: myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde*
Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire
Troubles vasculaires:
Très fréquent: hypotension Peu fréquent: hypertension, thrombose, thrombophlébite Très rare*: choc
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Rare*: dyspnée, épanchement pleural pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire Très rare*: toux
Troubles gastro-intestinaux:
Très fréquent: nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses Rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite. Très rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, thrombose mésentérique, colite pseudo-membraneuse, œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique
Troubles hépato-biliaires:
Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés)
Troubles de la peau et du tissu sous-cutanée
Très fréquent: alopécie Fréquent: modifications transitoires et légères des ongles et de la peau Rare*: prurit, éruption cutanée transitoire, érythème Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil)
Troubles musculo-squelettiquesTroubles généraux et réactions au site d'injection:
Très fréquent: arthralgie, myalgieFréquent: réactions au site d'injection (œdème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée) Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation œdème, malaise
Investigations:
Fréquent: élévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines Peu fréquent: élévation sévère de la bilirubine Rare*: augmentation de la créatininémie
Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant le paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.
Traitement en association
La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir 5.1).
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par le paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand le paclitaxel (220 mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement par le paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras par paclitaxel /doxorubicine.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment
qu'avec le paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel /trastuzumab et paclitaxel administré seul.
Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (= 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.
Sarcome de Kaposi lié au Sida
Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique:
La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée = 7 jours était de 22%.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.
Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/ dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Troubles hépato-biliaires:
Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.
Aucune information n'est disponible sur l'emploi de paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus.
Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par le paclitaxel. En cas de grossesse la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
Allaitement
Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le paclitaxel.

Interactions avec d'autres médicaments

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.
Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.
Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par le paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.
Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine .
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 . Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel
chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats /inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, efavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du 3A4.
Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

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