Pharmacodynamique
Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessive n'est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre de cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL) n'est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement au long cours (de l'hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d'après les études réalisées jusqu'à présent , la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrit chez l'animal n'a pas été observée chez l'être humain.
Au vu des résultats des études menées chez l'animal, il n'est pas possible d'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d'un an par pantoprazole.
Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines.
D'après des données publiées, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d'IPP.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PANTOPRAZOLE - voie orale
Absorption
Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après administration d'une dose orale unique de 20 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit 1‑1,5 µg/ml, sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ après administration; ces valeurs restent ensuite constantes après administrations multiples.
Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas après administration unique ou administration répétée. Dans l'intervalle de dose de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.
La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés est d'environ 77 %. L'administration concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur l'ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur la biodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentée par une absorption concomitante de nourriture.
Distribution
La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 l/kg.
Biotransformation
Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclut l'oxydation par le CYP3A4.
Élimination
La demi-vie terminale est d'environ 1 h et la clairance est d'environ 0,1 l/h/kg. Il existe quelques cas de sujets présentant une élimination ralentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination n'est pas corrélée à la durée d'action plus longue (inhibition de la sécrétion acide).
L'élimination rénale représente la voie majeure d'excrétion (environ 80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans les selles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est le déméthylpantoprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.
Populations particulières
Métaboliseurs lents
Environ 3% de la population Européenne présente un déficit de fonctionnement de l'enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprozole est principalement catalysé par le CYP3A4. Après administration d'une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire sous la courbe était en moyenne environ six fois supérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). La concentration plasmatique maximale augmentait d'environ 60 %. Ces résultats n'ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.
Insuffisance rénale
Aucune diminution de la dose n'est nécessaire lors de l'administration du pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 ‑ 3h), l'excrétion reste rapide et aucune accumulation n'est donc observée.
Insuffisance hépatique
Malgré l'allongement de la demi-vie jusqu'à 3 à 6 h et l'augmentation de l'ASC d'un facteur 3 à 5 chez les patients cirrhotiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration sérique maximale n'est que légèrement augmentée (x 1,3) comparativement au sujet sain.
Sujet âgé
La légère augmentation de l'ASC et de la Cmax observée chez le sujet âgé comparativement au sujet jeune n'a aucune incidence clinique.
Population pédiatrique
Après administration orale d'une dose unique de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l'ASC et de la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chez l'adulte.
Après administration IV unique d'une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'a pas été observé de corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observées chez l'adulte.
Dosage
Dosage - PANTOPRAZOLE - voie orale
Comprimé gastro-résistant(e)
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus
Reflux gastro-oesophagien symptomatique
La dose orale recommandée est d'un comprimé d'PANTOPRAZOLE 20 mg par jour. Une amélioration des symptômes est généralement obtenue en 2 à 4 semaines. Si cette durée n'est pas suffisante, l'amélioration des symptômes sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires. Une fois les symptômes disparus, la récidive des symptômes peut être prévenue par la prise à la demande de la dose de 20 mg une fois par jour, en prenant un comprimé si besoin. Si le contrôle des symptômes par le traitement à la demande n'est pas satisfaisant, la reprise d'une thérapie continue peut être envisagée.
Traitement d'entretien et prévention des récidives des oesophagites par reflux gastro-oesophagien
Pour le traitement à long terme, une dose d'entretien d'un comprimé d'PANTOPRAZOLE 20 mg par jour est recommandée, avec une augmentation à 40 mg de pantoprazole par jour en cas de récidive. PANTOPRAZOLE 40 mg comprimé peut être utilisé dans ce cas. Après cicatrisation, la dose peut à nouveau être ramenée à PANTOPRAZOLE 20 mg comprimé.
Adultes
Prévention d'ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez les patients à risque ayant besoin d'un traitement continu par AINS
La dose orale recommandée est d'un comprimé d'PANTOPRAZOLE 20 mg par jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère .
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale .
Sujet âgé
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé .
Population pédiatrique
L'utilisation d'PANTOPRAZOLE n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison de l'insuffisance des données de sécurité et d'efficacité dans cette tranche d'âge .
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent être avalés entiers avec un peu d'eau une heure avant un repas.
Indications
Indications - PANTOPRAZOLE - usage systémique
PANTOPRAZOLE est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pour :
Le reflux gastro-oesophagien symptomatique.
Le traitement d'entretien et la prévention des récidives d'oesophagite par reflux gastro-oesophagien.
PANTOPRAZOLE est indiqué chez les adultes pour :
La prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez des patients à risque ayant besoin d'un traitement continu par AINS .
Contre-indications
Hypersensibilité connue au pantoprazole et/ou à l'un des autres composants.
Le pantoprazole, comme les autres IPP, ne doit pas être administré avec l'atazanavir .
Effets indésirables
Effets indésirables - PANTOPRAZOLE - usage systémique
Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables (EI). Les EI le plus souvent signalés sont une diarrhée et des céphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.
Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans le tableau ci-dessous selon l'ordre de fréquence suivant :
Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, il n'est pas possible d'imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ils sont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des études cliniques et notifiés après commercialisation
Fréquence Classe système-organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Agranulocytose | Thrombocytopé-nie ; Leucopénie Pancytopénie | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique) | | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Hyperlipidémies et augmentation des lipides (triglycérides, cholestérol) ; variations de poids | | Hyponatrémie Hypomagnésémie ; hypocalcémie (1) ; hypokaliémie |
Affections psychiatriques | | Troubles du sommeil | Dépression (et autres aggravations) | Désorientation (et autres aggravations) | Hallucinations ; confusion (en particulier chez les patients prédisposés, et aggravation de ces symptômes en cas de préexistence) |
Affections du système nerveux | | Céphalées ; vertiges | Dysgueusie | | Paresthésie |
Affections oculaires | | | Troubles de la vue / vision floue | | |
Affections gastro-intestinales | Polypes des glandes fundiques (bénins) | Diarrhée ; nausées / vomissements ; distension abdominale et ballonnements ; constipation ; sécheresse de la bouche ; douleur et gêne abdominale | | | |
Affections hépatobiliaires | | Elévations des enzymes hépatiques (transaminases, g-GT) | Augmentation de la bilirubine | | Lésion hépatocellulaire ; ictère ; insuffisance hépatocellulaire |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Rash cutané / exanthème / éruption ; prurit | Urticaire ; angioedème | | Syndrome de Stevens-Johnson ; syndrome de Lyell ; érythème polymorphe ; photosensibilité ; Lupus érythémateux cutané subaigu |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres | Arthralgies ; myalgies | | Contracture musculaire (2) |
Affections du rein et des voies urinaires | | | | | Néphrite interstitielle (avec une possible évolution en insuffisance rénale) |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | Gynécomastie | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Asthénie, fatigue et malaise | Elévation de la température corporelle ; dème périphérique | | |
1. Hypocalcémie en association avec l'hypomagnésémie
2. Contracture musculaire consécutive à une perturbation électrolytique
Surdosage
Les symptômes de surdosage chez l'Homme ne sont pas connus.
Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deux minutes ont bien été tolérées.
Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n'est pas aisément dialysable.
En cas de surdosage avec des signes cliniques d'intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l'exception d'un traitement symptomatique et de soutien.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le ftus ou le nouveau-né d'PANTOPRAZOLE.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'PANTOPRAZOLE pendant la grossesse.
Allaitement
Des études menées chez l'animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans le lait maternel chez l'être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décision d'arrêter l'allaitement ou celle d'arrêter/s'abstenir du traitement par PANTOPRAZOLE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE pour la femme.
Fertilité
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de signe d'altération de la fertilité suite à l'administration de pantoprazole .
Interactions avec d'autres médicaments
Médicaments avec absorption pH-dépendante
En raison d'une inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l'absorption d'autres médicaments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leur biodisponibilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés, tel que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole et d'autres médicaments tels que l'erlotinib.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
L'administration concomitante de pantoprazole et d'inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l'absorption dépend du pH gastrique, tel que l'atazanavir, n'est pas recommandée car cela risquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative .
Si l'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH et d'un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) est recommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas être dépassée. La posologie d'inhibiteur de la protéase du VIH pourrait être ajustée.
Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)
L'association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n'a pas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, ou l'INR. Cependant, des cas d'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies, potentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par le pantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l'INR et du temps de prothrombine est recommandé.
Méthotrexate
Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chez certains patients lors de l'utilisation concomitante de fortes doses de méthotrexate (par exemple 300 mg) et d'inhibiteurs de la pompe à protons. Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sont utilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêt temporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.
Autres études d'interactions
Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4.
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée au cours d'études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé de lévonorgestrel et d'ethinyloestradiol.
L'interaction du pantoprazole avec d'autres médicaments ou composés, métabolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.
Les résultats d'une série d'études d'interactions ont montré que le pantaprozole n'influait pas sur le métabolisme des substances actives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine,la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofenac, le naproxène), le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1 (comme l'éthanol). Le pantaprozole n'interfère pas avec l'absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.
Il n'existe pas d'interactions avec les antiacides administrés de manière concomitante.
Des études d'interactions ont été menées sur l'administration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n'a été montrée.
Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :
Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenter l'exposition systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant un traitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, une réduction de la dose peut être envisagée.
Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire les concentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmes enzymatiques.
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