Pharmacodynamique
Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.
Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes:
une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;
une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;
une action antispastique au niveau coronaire;
une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque.
Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.
Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PENTAÉRITHRITYLE (TÉTRANITRATE DE) - voie orale
La forme «chronules» permet la libération dans le temps du principe actif. Les études pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont permis de vérifier la persistance de taux plasmatiques (exprimés en ions NO3-) élevés pendant 10 à 12 heures après administration orale. La libération du PETN qui est pratiquement indépendante du pH, s'effectue en majeure partie en milieu intestinal.
Dosage
Dosage - PENTAÉRITHRITYLE (TÉTRANITRATE DE) - voie orale
Gélule
Mode d'administration
Voie orale
Les gélules doivent être avalées directement sans les ouvrir.
Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter le phénomène d'échappement thérapeutique bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.
Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (bêta-bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant l'intervalle libre. La durée de l'intervalle libre est d'environ 12 heures.
Les modalités d'administration sont les mêmes dans le traitement préventif de la crise d'angor et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomène d'échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue. Dès le début du traitement, les formes les plus adaptées sont celles à libération prolongée. Les formes conventionnelles peuvent être utilisées si la posologie n'excède pas 60 mg par jour.
Dans l'insuffisance cardiaque, le phénomène d'échappement a également été observé. Il peut être au moins partiellement combattu par les thérapeutiques adjuvantes (diurétiques, IEC). Il est possible que son importance clinique soit moindre lorsque des fortes doses de dérivés nitrés sont utilisées.
Traitement préventif de la crise d'angor
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 5 à 30 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque gauche ou globale
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 5 à 30 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque réfractaire En raison de l'équilibre hémodynamique précaire de ces patients, les doses devront être augmentées très progressivement jusqu'à la dose maximale de 240 mg par 24 heures. Les doses élevées s'adressent à des cas exceptionnels de patients en général hospitalisés et donc sous surveillance clinique étroite. Les formes à libération prolongée sont particulièrement adaptées à ce type de patients car elles permettent d'atteindre les concentrations plasmatiques efficaces de manière très progressive.
Indications
Indications - PENTAÉRITHRITYLE (TÉTRANITRATE DE) - usage systémique
Traitement préventif de la crise d'angor.
Traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale, en association aux autres thérapeutiques usuelles.
Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants:
hypersensibilité aux dérivés nitrés,
état de choc, hypotension sévère,
en association au sildénafil :
chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, on ne doit pas prescrire de sildénafil tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré.
En cas de traitement par sildénafil, les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convient d'avertir tout patient coronarien de ce que, s'il présente au cours de l'acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre un dérivé nitré d'action immédiate. De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle de sildénafil (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement nitré. D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé au sildénafil n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de:
cardiomyopathie obstructive,
infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë,
hypertension intra-crânienne,
en cas d'allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - PENTAÉRITHRITYLE (TÉTRANITRATE DE) - usage systémique
Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.
Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.
Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.
Troubles digestifs (nausées et vomissements).
Surdosage
En cas d'absorption massive, le plus souvent accidentelle, les dérivés nitrés peuvent entraîner une méthémoglobinémie, justifiant une prise en charge en milieu spécialisé.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du tétranitrate de pentaérythrithyl lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du tétranitrate de pentaérythrithyl est déconseillée pendant la grossesse.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Sildénafil
Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.