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Principe actif -Pentamidine

Dénomination commune internationale:
PENTAMIDINE
Numéro CAS:
100-33-4
Formule brute:
C19H24N4O2
Nomenclature de l'UICPA:
4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzamidine

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzenecarboximidamide

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PENTAMIDINE - Composés chimiques

PENTAMIDINE
Numéro CAS:
100-33-4
Formule brute:
C19H24N4O2
Nomenclature de l'UICPA:

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzamidine

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzenecarboximidamide

PENTAMIDINE (ISÉTIONATE DE)
Dénomination commune internationale:
PENTAMIDINE ISETHIONATE
Numéro CAS:
140-64-7
Formule brute:
C23H36N4O10S2
Nomenclature de l'UICPA:

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzenecarboximidamide;2-hydroxyethanesulfonic acid

PENTAMIDINE MONOMESYLATE
Numéro CAS:
112667-20-6
Formule brute:
C19H24N4O2.CH4O3S
PENTAMIDINE MESYLATE
Numéro CAS:
6823-79-6
Formule brute:
C19H24N4O2.2CH4O3S
PENTAMIDINE GLUCONATE
Numéro CAS:
123245-08-9
Formule brute:
C19H24N4O2.2C6H12O7
PENTAMIDINE DIHYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
50357-45-4
Formule brute:
C19H26N4O2.2Cl

Pentamidine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
pentamidine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
pentamidine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
pentamidine isetionate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
пентамидин
Pharmacopée américaine
pentamidine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
pentamidina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
pentamidine
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
pentamidine
- IP
Pharmacopée internationale
pentamidinum
Pharmacopée chinoise
喷他脒


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques PENTAMIDINE

  • poudre pour aérosol et pour usage parentéral
  • poudre pour usage parentéral

Pharmacodynamique

Le diiséthionate de pentamidine est un dérivé organique de synthèse doué de propriétés trypanocides sur Trypanosoma gambiense et rhodesiense. Il est également actif sur les leishmanies et sur le Pneumocystis jirovecii.
Le mode d'action de la pentamidine n'est pas complètement élucidé. Son action trypanocide semble s'effectuer, soit par inhibition de la synthèse de l'ADN par blocage de la thymidine-synthétase, soit par fixation sur l'ARN de transfert.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - PENTAMIDINE - usage parentéral

Après administration par voie parentérale de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine:
Chez le sujet aux fonctions rénales normales :
Les pics de concentration sanguine observés respectivement à la fin de la perfusion et moins d'une heure après injection IM s'élèvent à environ 500 ng/ml après administration IV et 200 ng/ml après administration IM.
La demi-vie d'élimination est plus longue après administration IM (environ 9,4 heures) qu'après perfusion IV (environ 6,2 heures).
Le volume apparent de distribution, à l'état d'équilibre, est 3 fois supérieur après perfusion veineuse (environ égal à 2700 l) qu'après administration IM (environ égal à 820 l).
Chez l'insuffisant rénal: du fait de la diminution de la clairance corporelle du produit, on observe une accumulation avec augmentation de la demi-vie des Cmin et du volume de distribution.
Après administration par aérosol de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine :
Les paramètres cinétiques de la pentamidine présentent des différences significatives avec ceux que l'on observe après administration parentérale.
Concentration plasmatique: Le pic de concentration plasmatique, après aérosol, s'observe avant la fin de la première heure et s'élève à 14 ± 12 ng/ml, soit approximativement 10 % et 5 % des concentrations observées après administration par voie IM et par voie IV.
Après traitement répété tous les jours pendant 21 jours, il n'y a pratiquement pas d'accumulation plasmatique, le pic s'élevant à 20,2 ± 21,4 ng/ml et le Tmax se situant aux alentours du 5e jour.
Concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA):
Après administration par aérosol, les concentrations retrouvées dans le LBA sont beaucoup plus importantes que celles que l'on observe après administration parentérale.
Elles sont 10 fois supérieures dans le surnageant (23,2 ± 7,35 versus 2,64 ± 0,73) et 80 fois supérieures dans le sédiment (705 ± 242 versus 9,34 ± 1,74).
Les données obtenues chez les malades atteints de SIDA suggèrent que la demi-vie de la pentamidine dans le LBA est supérieure à 10 ou 14 jours et pourrait même atteindre jusqu'à 30 jours et plus.
Aucun des paramètres de la fonction respiratoire n'a tendance à s'aggraver, même après un traitement prophylactique à long terme par les aérosols de pentamidine, quels qu'en soient le rythme et la posologie. La capacité de diffusion pulmonaire mesurée pour la DLCO n'est pas changée.

Dosage

Dosage - PENTAMIDINE - usage parentéral
Poudre pour aérosol et pour usage parentéral
PENTAMIDINE en aérosol :
Prophylaxie de la pneumopathie à Pneumocystis jirovecii: 300 mg une fois par mois.
PENTAMIDINE par voie parentérale IM ou IV
Pneumopathies à Pneumocystis jirovecii : 4 mg/kg de poids, de préférence en perfusion lente (supérieure à une heure) tous les jours pendant 14 jours.
Leishmanioses :
cutanée diffuse est-africaine et cutanéo-muqueuses sud-américaines (en particulier à L. braziliensis et guyanensis) : 4 mg/kg de poids ; 3 injections 1 jour sur 2 suffisent habituellement.
Maladie du sommeil à la phase lymphaticosanguine: 4 mg/kg de poids une fois par jour pendant 7 jours.
Lors d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire les doses unitaires de 30 à 50%.
Mode d'administration
PENTAMIDINE en aérosol:
Les études de ce mode d'administration ont été effectuées et validées avec le RESPIRGARD II (appareil pneumatique à usage unique, ne devant pas être réemployé), appareil servant de référence actuellement.
Ses caractéristiques sont les suivantes:
Il comporte un embout buccal d'inhalation et un filtre expiratoire,
Un diamètre massique moyen de 1,4 μm et une déviation géométrique standard de 1,9 μm à l'embout buccal,
Un recyclage des grosses particules dans le réservoir du nébulisateur,
La nécessité d'introduire 6 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon et d'agiter jusqu'à l'obtention d'une solution limpide.
Tout autre nébulisateur produisant des particules de diamètre massique médian compris entre 1 et 2 microns au niveau de l'embout buccal peut être utilisé à condition que ses différentes caractéristiques soient validées avec une solution de diiséthionate de pentamidine. En cas d'emploi d'un appareil réutilisable, il convient de procéder à la stérilisation ou au changement du réservoir et du circuit.
Quel que soit l'appareil utilisé :
La totalité de la pentamidine doit être aérosolisée et inhalée par l'intermédiaire d'une pièce buccale. La nébulisation est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'aérosol émis, soit habituellement après 15 à 30 minutes.
L'expiration doit toujours s'effectuer à travers le circuit expiratoire qui comprend un filtre.
En cas de suspension de la séance, il convient d'interrompre le fonctionnement de l'appareil.
Les caractéristiques de fonctionnement de l'appareillage (débit de gaz pour les nébuliseurs pneumatiques, fréquence de vibration du quartz pour les nébuliseurs ultrasoniques) doivent être respectées.
PENTAMIDINE par voie parentérale:
Les injections doivent être effectuées chez le malade couché et à jeun. Avant l'emploi, dissoudre le contenu d'un flacon à l'aide de 6 ml d'eau pour préparations injectables et agiter jusqu'à l'obtention d'une solution limpide.
Pour la voie intramusculaire, administrer la dose en une seule injection.
Pour la voie intraveineuse, diluer le produit reconstitué dans 50 à 250 ml de solution injectable de glucose à 5 % ou de solution injectable de chlorure de sodium 0,9%. Administrer en perfusion lente d'une heure.

Indications

Indications - PENTAMIDINE - usage systémique
PENTAMIDINE en aérosol :
Prévention des infections à Pneumocystis jirovecii (précédemment nommé Pneumocystis carinii) chez l'immunodéprimé, notamment chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose, en cas d'intolérance ou de contre-indication au sulfaméthoxazole-triméthoprime.
D'éventuelles localisations extra-respiratoires de cette infection ne sont pas prévenues par les aérosols.
L'appareil de nébulisation de référence était le Respirgard II. Tout autre appareil ayant les mêmes caractéristiques peut être utilisé à condition que la granulométrie ait été validée avec une solution de pentamidine.
PENTAMIDINE par voie parentérale IM ou IV :
Traitement des pneumopathies à Pneumocystis jirovecii en cas d'intolérance ou de contre-indications au sulfaméthoxazole-triméthoprine.
Leishmanioses viscérales et (ou) cutanées.
Maladie du sommeil (traitement à la phase lymphaticosanguine)

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.
Traitement par dronédarone, méquitazine ou torsadogènes (sauf anti-parasitaires, neuroleptiques, méthédone).

Effets indésirables

Effets indésirables - PENTAMIDINE - usage systémique

Les effets indésirables ayant un lien de causalité possible sont présentés par classe d'organes et par fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, ‹ 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, ‹ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, ‹ 1/1000) ; très rare (‹ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
PENTAMIDINE par voie parentérale :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, angioedème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : azotémie.
Fréquents : hypoglycémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, des cas de diabète mellitus précédés ou non d'hypoglycémie sont survenus jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Affections du système nerveux
Fréquents : syncope, vertiges.
Fréquence indéterminée : Après administration par voie IV de la pentamidine, des cas de paresthésies des extrémités et des hypoesthésies faciales et péri-orales ont été rapportées chez l'enfant et l'adulte. Ces cas sont survenus pendant ou juste après la perfusion IV et se sont arrêtés après la fin ou à l'interruption de la perfusion.
Affections cardiaques
Rares : allongement de l'intervalle QT, arythmies cardiaques.
Fréquence indéterminée : torsades de pointes bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquents : hypotension, bouffées congestives.
Affections gastro-intestinales
Fréquents : nausées, vomissements, trouble du goût.
Rares : pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents : anomalies des enzymes et des fonctions hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash.
Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens-Johnson.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : insuffisance rénale aiguë, hématurie macroscopique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents : réactions locales allant de l'inconfort à la douleur au point d'induration, abcès et nécrose musculaire.
Fréquence indéterminée : des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite d'administrations intramusculaires.
PENTAMIDINE en aérosol:
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réaction d'hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques et choc anaphylactique, angiœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hypoglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : étourdissements.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée : bradycardie
Affections vasculaires
Fréquence indéterminées : hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : réactions locales allant de la toux et l'essoufflement, à la respiration asthmatiforme, aux bronchospasmes, particulièrement chez les patients avec un antécédent tabagique ou asthmatique. L'inhalation d'un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et/ou d'éviter ces effets secondaires.
Rares : pneumonie éosinophilique.
Fréquence indéterminée : pneumothorax chez les patients présentant des antécédents de pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
Affections gastro-intestinales
Fréquents : trouble du goût, nausées.
Fréquence indéterminée : pancréatite aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : rash.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée : fièvre, anorexie, fatigue.

Surdosage

Des cas de troubles du rythme, notamment torsades de pointe, ont été rapportés à la suite d'un surdosage avec PENTAMIDINE.
En cas de surdosage accidentel par voie IV ou IM ou de perfusion trop rapide, il paraît raisonnable de craindre une majoration des effets indésirables, en particulier : hypotension, hypoglycémie, altération de la fonction rénale.
Le traitement est symptomatique (il n'existe aucun antidote).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En raison de résultats d'études chez l'animal suggérant une fœtotoxicité, le traitement par PENTAMIDINE est déconseillé chez la femme enceinte, sauf si son utilisation s'avère indispensable.
Des cas de fausse couche au cours du premier trimestre de grossesse ont été rapportés lors de la prise prophylactique de PENTAMIDINE administré par aérosol.
Allaitement
PENTAMIDINE est contre-indiqué chez la femme qui allaite sauf si son utilisation s'avère indispensable.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de PENTAMIDINE sur la fertilité chez l'animal ou chez l'homme.

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