Sections du site

Langue

- Français



Pentostatine


Pentostatine - est un puissant inhibiteur de l'état de transition de l'enzyme adénosine-désaminase.


Pentostatine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Pentostatine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
PENTOSTATIN
Numéro CAS:
53910-25-1
Formule brute:
C11H16N4O4
Nomenclature de l'UICPA:
(8R)-3-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-7,8-dihydro-4H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol

(8R)-3-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-7,8-dihydro-4H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol

Partager sur les réseaux sociaux:

Pentostatine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
pentostatin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
pentostatine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
pentostatin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
пентостатин
Pharmacopée américaine
pentostatin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
pentostatinum
Pharmacopée chinoise
喷司他丁


Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre pour solution pour injection ou pour perfusion

Pharmacodynamique

PENTOSTATINE est un puissant inhibiteur de l'état de transition de l'enzyme adénosine-désaminase.
L'activité de l'ADA est maximale dans les cellules du système lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T tumoraux que dans les lymphocytes B malins. L'inhibition de l'ADA, de même que l'effet inhibiteur direct sur la synthèse de l'ARN et l'augmentation de l'altération de l'ADN, peuvent contribuer à l'ensemble des effets toxiques observés avec la pentostatine. Le mode d'action antitumoral précis de la pentostatine sur la leucémie à tricholeucocytes n'est pas totalement élucidé.
La pentostatine s'est montrée efficace sur diverses affections lymphoïdes malignes mais est plus active sur les cancers d'évolution lente s'accompagnant d'une plus faible concentration de l'ADA, tels que la leucémie à tricholeucocytes.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - PENTOSTATINE - usage parentéral

Chez l'homme, la pharmacocinétique de la pentostatine est linéaire et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Après administration d'une dose unique de 4 mg/m2 de pentostatine par perfusion de 5 minutes, la demi-vie de distribution est de 11 minutes et la demi-vie terminale moyenne est de 5,7 heures (de 2,6 à 10 heures), la clairance plasmatique moyenne de 68 ml/min/m2, et près de 90% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme de pentostatine inchangée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par détermination de l'activité d'inhibition de l'adénosine-désaminase. La liaison de la pentostatine aux protéines plasmatiques est faible (environ 4%).
Chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 60 ml/min et 130 ml/min, ce paramètre (ClCr) a été positivement corrélé à la clairance de la pentostatine. En présence d'une insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min, n=2), la demi-vie de la pentostatine a été de 18 heures, c'est-à-dire beaucoup plus longue que celle observée chez les patients à fonction rénale normale (ClCr > 60 ml/min, n=14) (environ 6 heures).
Toutefois, les résultats d'une étude publiée conduite chez 13 patients insuffisants rénaux ont suggéré un ajustement de la posologie de PENTOSTATINE en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine. La posologie est ajustée à 75% pour une ClCr de 40-59 ml/min (3 mg/m²) et à 50% pour une ClCr de 35-39 ml/min (2 mg/m²) L'insuffisance de données ne permet pas de recommander une dose initiale ou complémentaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 35 ml/min.
Une étude de distribution tissulaire chez le rat par autoradiographie du corps entier a montré que la radioactivité était maximale dans les tissus rénaux et que la pénétration dans le système nerveux central était très faible.
La pentostatine franchit la barrière hémato-méningée en donnant des taux mesurables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

Dosage

Dosage - PENTOSTATINE - usage parentéral
Poudre pour solution pour injection ou pour perfusion
Réservé à l'adulte.
Mode d'administration
Il est recommandé d'hydrater le patient avec 500 à 1 000 ml de glucose à 5% seul, de glucose à 5% dans une solution saline à 0,18% ou 0,9%, de glucose à 3,3% dans une solution saline à 0,3%, de glucose à 2,5% dans une solution saline à 0,45% ou d'une solution équivalente avant l'administration de pentostatine. Administrer 500 ml supplémentaires de solution de glucose à 5% seul, de glucose à 5% dans une solution saline à 0,18% ou à 0,9%, de glucose à 2,5% dans une solution saline à 0,45% ou d'une solution équivalente après l'injection de pentostatine.
La posologie de PENTOSTATINE préconisée dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes est de 4 mg/m2 en une seule administration toutes les deux semaines. PENTOSTATINE peut être injecté par voie intraveineuse brève ou en perfusion de 20 à 30 minutes après dilution dans un volume plus important .
Il est déconseillé de dépasser cette dose.
Aucun cas d'extravasation toxique n'a été rapporté dans les études cliniques.
La durée optimale du traitement n'est pas déterminée. Celui-ci doit être poursuivi jusqu'à l'obtention d'une réponse complète si le patient ne présente pas de toxicité majeure et bénéficie d'une amélioration continue.
Après obtention d'une réponse complète, l'administration de deux doses supplémentaires est recommandée bien que ceci ne soit pas encore parfaitement établi.
La réponse doit être évaluée chez tous les patients après 6 mois de traitement par PENTOSTATINE : en l'absence de réponse complète ou partielle, il convient d'arrêter le traitement.
En présence d'une réponse partielle, le traitement par PENTOSTATINE doit être poursuivi afin d'obtenir une réponse complète. Si la réponse est complète, deux doses complémentaires seront donc administrées et le traitement sera ensuite arrêté.
A la fin de la première année de traitement, si la réponse optimale n'est que partielle, il est recommandé d'arrêter l'administration de PENTOSTATINE.
Il convient d'interrompre le traitement en cas de survenue d'effets indésirables sévères. Le traitement doit être interrompu définitivement en cas d'éruption cutanée grave et interrompu définitivement ou provisoirement en cas d'apparition de signes de neurotoxicité ou de survenue d'une infection. La pentostatine peut être réintroduite si l'infection est contrôlée.
Patient cytopénique
Aucune réduction de la posologie n'est recommandée au début du traitement par PENTOSTATINE chez les patients présentant une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie, ni en cours de traitement chez les patients présentant une anémie ou une thrombocytopénie. Au cours du traitement, l'administration de PENTOSTATINE doit être provisoirement interrompue si la numération des neutrophiles diminue au-dessous de 200 cellules/mm3 pour une valeur initiale supérieure à 500 cellules/mm3. Le traitement peut être repris après le retour de la numération à sa valeur initiale.
Insuffisants rénaux
En raison d'une expérience limitée, la pentostatine est contre-indiquée chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine (ClCr) < 60 ml/min) .
La clairance de la créatinine doit être déterminée avant toute administration de PENTOSTATINE.
Insuffisants hépatiques
En raison d'une expérience limitée, la prudence est recommandée.
Personnes âgées
La posologie de pentostatine recommandée pour le traitement des leucémies à tricholeucocytes en gériatrie est de 4 mg/m2, en une seule administration, toutes les deux semaines.
Lors des essais cliniques, des patients de plus de 65 ans ont été traités et il n'a pas été observé d'effets indésirables spécifiques.
Enfants
La leucémie à tricholeucocytes est une pathologie affectant les adultes, principalement dans la sixième décade de leur vie. L'efficacité et l'innocuité de PENTOSTATINE chez l'enfant n'ont pas été étudiées.

Indications

Indications - PENTOSTATINE - usage systémique
La pentostatine est indiquée en monothérapie dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l'adulte.

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité à ce principe actif ou à l'un de ses excipients
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
Infection en cours d'évolution.

Effets indésirables

Effets indésirables - PENTOSTATINE - usage systémique
La pentostatine est lymphotoxique. Elle présente une action myélosuppressive mais a également un effet immunosuppresseur sur la lignée des lymphocytes CD4+. Des taux de CD4+ inférieurs à 200 par µl sont fréquemment observés au cours du traitement avec la pentostatine et cette diminution peut persister pendant plus de 6 mois après arrêt du traitement. A l'exception de cas fréquents d'infections zostériennes, les conséquences cliniques de cette suppression des CD4+ au cours des leucémies à tricholeucocytes ne sont pas établies à ce jour. Les conséquences à long terme ne sont pas prévisibles mais il n'existe aucun signe montrant une augmentation éventuelle de fréquence des tumeurs secondaires ou des infections opportunistes.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques chez la plupart des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes ne répondant pas au traitement par l'interféron alpha ou recevant un premier traitement par PENTOSTATINE. Sous traitement par pentostatine, de nombreux patients atteints de leucémie à tricholeucocytes présentent des effets indésirables. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont des nausées et/ou vomissements ou une leucopénie, chaque événement survenant chez environ 60% des patients. Fièvre, éruption et fatigue ont été observées chez environ 40% des patients. La plupart des effets indésirables étaient mineurs ou modérés et leur fréquence diminuait avec la fréquence du traitement. Le traitement a été interrompu chez 12% des patients en raison d'un effet indésirable. Etant donné l'évolution naturelle de la maladie et les propriétés pharmacologiques du médicament, il peut être difficile, dans certains cas, de déterminer si ces événements indésirables sont dus au médicament ou à la maladie. Aucune extravasation n'a été reportée lors des études cliniques.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques chez des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes ou au cours de l'utilisation post-AMM de la pentostatine, soit seule, soit en association dans des indications non approuvées.
La fréquence des effets indésirables dans la liste ci-après est définie comme suit : très fréquent (>10%), fréquent (1-10%), peu fréquent (0,1-1%) ou rare (0,01-0,1%).
Système organique
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
(>10%)
Infection respiratoire haute, rhinite, pharyngite, infection virale.
Fréquent1
(1-10%)
Zona, infection (non précisée), sinusite, cellulite, infection bactérienne, pneumonie, conjonctivite, furonculose, herpès, bronchite, sepsis, infection du tractus urinaire, abcès cutané, candidose orale, infection mycosique de la peau, abcès péri-anal, pneumonie à E. coli, pneumonie fongique, choc septique, infection staphylococcique, urosepsis, ostéomyélite.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Gastroentérite aiguë, aspergillose pulmonaire, colite à Clostridium difficile, colite, cystite, infection à cytomégalovirus.
Rare2
(0,01-0,1%)
Candidose œsophagienne.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Fréquent1
(1-10%)
Néoplasmes, carcinome cutané.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Syndrome de lyse tumorale.
Affections du sang et du système lymphatique
Très fréquent
(>10%)
Leucopénie, thrombopénie, anémie, troubles sanguins, éosinophilie, anémie hypochrome, pancytopénie.
Fréquent1
(1-10%)
Agranulocytose, leucémie aiguë, neutropénie fébrile, ecchymoses, lymphadénopathie, splénomégalie.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Aplasie pure des globules rouges, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique, syndrome d'anémie urémique hémolytique aplasique, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombopénique thrombotique.
Rare2
(0,01-0,1%)
Thrombopénie auto-immune.
Troubles du système immunitaire
Très fréquent
(>10%)
Réaction allergique.
Fréquent1
(1-10%)
Réaction du greffon contre l'hôte (GVHD)3.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Rejet de greffe.
Rare2
(0,01-0,1%)
Réaction anaphylactique.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Fréquent1
(1-10%)
Déshydratation, goutte, déséquilibre électrolytique, hypercalcémie, hyponatrémie, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, élévation des LDH.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Hyperkaliémie, hypokaliémie, diminution de la saturation en oxygène.
Rare2
(0,01-0,1%)
Surcharge en fluides, hypocalcémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent1
(1-10%)
Anxiété, dépression, nervosité, rêves anormaux, diminution/perte de la libido, labilité émotionnelle, hallucination, hostilité, névrose, troubles de la pensée, dépersonnalisation.
Troubles du système nerveux
Très fréquent
(>10%)
Céphalées, neurotoxicité.
Fréquent1
(1-10%)
Confusion, sensation vertigineuse, insomnie, paresthésie, somnolence, amnésie, ataxie, convulsions, dysarthrie, dysgueusie, encéphalite, hyperkinésie, méningisme, névralgie, névrite, neuropathie, paralysie, syncope, secousses musculaires, tremblements, vertige, hypoesthésie.
Rare2
(0,01-0,1%)
Démence d'Alzheimer (suspectée), Grand mal et convulsions, migraine, maladie de Parkinson (aggravée), Petit mal épileptique.
Troubles oculaires
Fréquent1
(1-10%)
Yeux secs, troubles lacrymaux, photophobie, rétinopathie, vision anormale, pupille fixe, hypersécrétion lacrymale, douleur oculaire.
Rare2
(0,01-0,1%)
Blépharite.
Très rare
Uvéite unilatérale avec perte de vision.
Troubles auriculaires et labyrinthiques
Fréquent1
(1-10%)
Surdité, otalgie, labyrinthite, acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquent1
(1-10%)
Angine de poitrine, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, effusion péricardique, arrêt sinusal, tachycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, bouffées de chaleur, électrocardiogramme anormal.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Cardiomyopathie, infarctus du myocarde.
Rare2
(0,01-0,1%)
Péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Troubles vasculaires
Fréquent1
(1-10%)
Hémorragie, hypotension, hypertension, thrombophlébite profonde, phlébite, vascularite.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Syndrome de fuite capillaire.
Rare2
(0,01-0,1%)
Choc.
Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin
Très fréquent
(>10%)
Toux, troubles pulmonaires.
Fréquent1
(1-10%)
Asthme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire, épistaxis.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire aiguë, bronchospasme, effusion pleurale, pneumothorax, hémorragie des voies respiratoires, sifflements.
Rare2
(0,01-0,1%)
Alvéolite, alvéolite fibreuse, pneumopathie organisée cryptogénique, dommages alvéolaires diffus, maladie pulmonaire obstructive chronique, hémorragie des alvéoles pulmonaires.
Troubles digestifs
Très fréquent
(>10%)
Nausées et/ou vomissements, diarrhées, douleur abdominale, anorexie, troubles rectaux, rectorragie.
Fréquent1
(1-10%)
Troubles dentaires, dyspepsie, gingivite, stomatite, constipation, dysphagie, flatulence, glossite, iléus, bouche sèche.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Entérite aiguë.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquent
(>10%)
Augmentation aux tests fonctionnels hépatiques, jaunisse, hyperbilirubinémie, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent
(>10%)
Eruptions cutanées, prurit, sueurs, troubles cutanés, éruption maculo-papuleuse.
Fréquent1
(1-10%)
Peau sèche, urticaire, acné, alopécie, eczéma, pétéchies, réaction de photosensibilisation, dermatite exfoliante, dépigmentation cutanée, dermatite bulleuse, séborrhée.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Œdème angioneurotique.
Rare
(0,01-0,1%)
Pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent
(>10%)
Myalgie, douleurs osseuses, arthropathie.
Fréquent1
(1-10%)
Arthralgie, arthrite.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Douleurs des extrémités.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquent
(>10%)
Troubles génito-urinaires, élévation de l'azotémie.
Fréquent1
(1-10%)
Elévation de la créatininémie, dysfonction rénale, néphropathie, insuffisance rénale, néphrolithiase, insuffisance rénale aiguë, dysurie, rétention urinaire.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Cystite hémorragique.
Troubles du système reproducteur et des seins
Fréquent1
(1-10%)
Aménorrhée, masse mammaire, dysfonction érectile.
Troubles généraux et touchant le site d'administration
Très fréquent
(>10%)
Fièvre, fatigue, frissons, asthénie, douleur.
Fréquent1
(1-10%)
Douleur thoracique, décès, œdème de la face, œdème périphérique, symptômes grippaux, gueule de bois, douleur dorsale, malaise.
Peu fréquent2
(0,1-1%)
Inflammation des muqueuses, insuffisance multi- organe.
Rare2
(0,01-0,1%)
Syndrome de réponse inflammatoire systémique, baisse de sensibilité des extrémités.
1 Y compris les effets survenus chez moins de 3% des patients traités par PENTOSTATINE durant la phase initiale de l'étude SWOG.
2 Basé sur 1549 patients inclus dans les études post-AMM depuis le 10 octobre 2005.
3 Observé dans les études GVHD.

Surdosage

Aucun antidote spécifique du PENTOSTATINE n'est connu. L'administration de PENTOSTATINE à des doses supérieures à celles recommandées (20-50 mg/m2 par cure) a été associée à des décès dus à des toxicités rénale, hépatique, pulmonaire et neurologique centrale sévères. Le traitement d'un surdosage comporte des soins palliatifs pendant toute la durée des signes toxiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les femmes en âge de procréer recevant de la pentostatine doivent être informées qu'une grossesse ne doit pas survenir.
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal. Une atrophie et une dégénérescence partiellement réversible des tubes séminifères a été observée chez le rat et le chien montrant une atteinte de la fertilité chez le mâle. Les possibles effets indésirables sur la fécondité n'ont pas été évalués chez l'homme.
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la pentostatine chez les patientes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Lors d'études chez les rongeurs, il a été montré que la pentostatine est tératogène. La pentostatine n'est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace.
Si une grossesse se déclare au cours du traitement par la pentostatine, il faut informer la patiente des risques encourus pour le fœtus.
Allaitement
Le passage de la pentostatine dans le lait maternel n'a pas été étudié. Toutefois, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé.

Interactions avec d'autres médicaments

Allopurinol
L'allopurinol et PENTOSTATINE exposent tous deux à un risque d'éruption cutanée. Dans les études cliniques, chez 25 patients réfractaires ayant reçu allopurinol et pentostatine, l'association de ces deux produits n'a pas montré une fréquence d'éruptions cutanées plus élevée que celle constatée avec PENTOSTATINE seul. Un patient ayant reçu simultanément PENTOSTATINE et de l'allopurinol a présenté une angéite nécrosante fatale. Cet effet indésirable n'a pas été formellement imputé à l'association des deux produits.
Vidarabine
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroît les effets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques. L'administration simultanée de PENTOSTATINE et de vidarabine peut se traduire par une augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits. Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n'a pas été établi.
Fludarabine
Il est déconseillé d'associer PENTOSTATINE au phosphate de fludarabine car cette association a été corrélée à un risque accru de manifestations pulmonaires toxiques fatales .
Transplantation médullaire avec cyclophosphamide à forte dose
Chez des patients recevant de la pentostatine en association avec de la carmustine, de l'étoposide et du cyclophosphamide à fortes doses dans le cadre d'un schéma myélosuppresseur, des cas d'œdème aigu du poumon et d'hypotension à issue fatale ont été rapportés dans la littérature. L'association de la pentostatine et du cyclophosphamide à fortes doses n'est pas recommandée.

L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.

Repertoire des medicaments - Medzai.net, © 2016-2019