Pharmacodynamique
Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques qui sont responsables:
de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,
d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la perphénazine, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes: l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation), adrénolytiques et anticholinergiques très modérées.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PERPHÉNAZINE (ÉNANTATE DE) - usage parentéral
Après injection intramusculaire, la perphénazine est lentement libérée à partir de l'énanthate, par action des hydrolases tissulaires. Les taux plasmatiques maxima de la perphénazine libre sont obtenus 12 heures à 5 jours après l'injection. Ces concentrations plasmatiques décroissent progressivement. Au bout de 15 jours, les concentrations résiduelles par voie intramusculaire sont comparables à celles obtenues par voie orale. La biodisponibilité présente une forte variabilité inter-individuelle.
Le médicament est éliminé par l'organisme dans les urines et les fèces après métabolisation hépatique (oxydation, hydroxydation, déméthylation, formation de sulfoxyde de conjugaison avec l'acide glucuronique).
Dosage
Dosage - PERPHÉNAZINE (ÉNANTATE DE) - usage parentéral
Solution injectable
Réservé à l'adulte.
Voie injectable intramusculaire profonde (muscle fessier)
Ne pas utiliser par voie intraveineuse.
La posologie minimale efficace sera toujours recherchée.
Le traitement sera instauré à dose faible, 1 ampoule de 1 ml toutes les 2 semaines. Puis, en fonction de l'évolution et de la sensibilité du sujet, la posologie sera adaptée:
la dose administrée: de 50 à 300 mg (soit de 0,5 à 3 ml),
l'intervalle séparant 2 injections: de 2 à 4 semaines, voire plus.
Chez le sujet âgé, les doses seront réduites.
Comme pour toutes les solutions injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.
Indications
Indications - PERPHÉNAZINE (ÉNANTATE DE) - usage systémique
Traitement au long cours des états psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
Contre-indications
Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:
hypersensibilité à la perphénazine ou à l'un des autres constituants,
risque de glaucome par fermeture de l'angle,
risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,
antécédent d'agranulocytose,
association avec les dopaminergiques (cabergoline, quinagolide), hors parkinson .
Effets indésirables
Effets indésirables - PERPHÉNAZINE (ÉNANTATE DE) - usage systémique
Dès les faibles doses:
Troubles neuropsychiques
Syndrome extrapyramidal:
akinétique, avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques,
hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur,
akathisie.
Dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...).
Dyskinésies tardives survenant lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie. Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
Sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement.
Indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.
Troubles endocriniens et métaboliques
Hyperprolactinémie: aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.
Prise de poids.
Dysrégulation thermique.
Hyperglycémie, altération de la tolérance au glucose.
A doses plus élevées:
Troubles neuro-végétatifs
Hypotension orthostatique.
Effets anticholinergiques à type de sécheresse de bouche, constipation voire iléus paralytique , troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire.
Trouble cardiaque
Risque d'allongement de l'intervalle QT.
Plus rarement et non dose-dépendants:
Troubles cutanés
Réactions cutanées allergiques.
Photosensibilisation.
Troubles hématologiques
Agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés.
Leucopénie.
Troubles ophtalmologiques
Dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'il, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.
Autres troubles observés
Positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateux clinique.
Possibilité d'ictère cholestatique.
Syndrome malin des neuroleptiques .
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue .
Surdosage
Syndrome parkinsonien gravissime, coma.
Traitement symptomatique, réanimation sous étroite surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Chez l'animal, les études expérimentales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Dans l'espèce humaine, le risque tératogène de la perphénazine n'est pas évalué. Pour d'autres phénothiazines, les résultats des différentes études épidémiologiques prospectives sont contradictoires en ce qui concerne le risque malformatif. Il n'existe aucune donnée sur le retentissement cérébral ftal des traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse.
Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques ont été rarement décrits:
des signes liés aux propriétés atropiniques des phénothiazines (distension abdominale, iléus méconial, retard à l'émission du méconium, difficulté de la mise en route de l'alimentation, tachycardies, troubles neurologiques...),
des syndromes extrapyramidaux.
En conséquence, le risque tératogène, s'il existe, semble faible. Il semble raisonnable d'essayer de limiter les durées de prescription pendant la grossesse.
Si possible, il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse à la fois des neuroleptiques et des correcteurs antiparkinsoniens qui potentialisent les effets atropiniques des neuroleptiques.
Il semble justifié d'observer une période de surveillance des fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né.
Allaitement
La perphénazine étant excrétée dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Médicaments abaissant le seuil épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Associations contre-indiquées
+ Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)
Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.
Associations déconseillées
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.
Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, selegiline)
Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.
Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, d'aluminium et de calcium)
Diminution de l'absorption digestive des neuroleptiques phénothiaziniques.
Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des neuroleptiques phénothiaziniques (plus de 2 heures, si possible).
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)
Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
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