Porfimère sodique

Les propriétés cytotoxiques et antitumorales de PORFIMÈRE dépendent de la lumière et de l'oxygène. Le traitement photodynamique avec PORFIMÈRE comporte deux étapes. La première étape comporte l'injection intraveineuse de PORFIMÈRE . La clairance de la plupart des tissus est de 40 à 72 heures, à l'exception des tissus tumoraux, de la peau et du système réticulo-endothélial (y compris foie et rate) dont la clairance est plus longue.

Le taux de PORFIMÈRE dans le tissu tumoral comparé aux tissus normaux est approximativement de 3/1.

L'irradiation avec la lumière laser (longueur d'onde: 630 nm) est la deuxième et dernière étape du traitement.

La cytotoxicité provoquée par le traitement photodynamique peut être due à la production d'oxygène singulet par transfert d'énergie de la lumière à un oxygène triplet. Le mécanisme de cytotoxicité est liée à la production de radicaux libres (hyperoxyde ou hydroxyle) et d'oxygène singulet.

La mort tumorale est provoquée par une nécrose ischémique secondaire à une thrombose vasculaire en partie provoquée par la libération de thromboxane.

La sélectivité tumorale du traitement est due à l'association d'une rétention sélective de PORFIMÈRE et de l'illumination sélective.

Le traitement par laser a une action photochimique et non thermique.

Etant donné la complexité du porfimère sodique, les résultats des études de pharmacocinétique dosant les porphyrines totales sont difficiles à interpréter.

Une étude a été réalisée chez 7 patients qui ont reçu 2 mg/kg de PORFIMÈRE , par voie intraveineuse. Des échantillons de plasma ont été prélevés pendant 50 jours (1200 heures) après l'injection.

Le dosage des porphyrines totales monomères a été fait sur tous les échantillons. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) varient de 52 à 103 µg/ml; la demi-vie moyenne (T½) est de 452 heures (variant de 264 à 672 heures) soit 18,8 jours.

Le porfimère sodique est lentement éliminé avec une clairance moyenne totale de 0,0151 ml/min/kg.

La pharmacocinétique de PORFIMÈRE a également été étudiée chez 24 volontaires sains qui ont reçu 2 mg/kg de PORFIMÈRE en dose unique par voie intraveineuse. L'analyse a porté sur 23 patients (11 sujets de sexe masculin et 12 sujets de sexe féminin). Des échantillons de sérums ont été prélevés jusqu'à 36 jours après l'injection.

L'élimination sérique était bi-exponentielle avec une phase de distribution lente et une phase d'élimination très longue qui débutait approximativement 24 heures après l'injection.

La demi-vie d'élimination était de 415 heures (17 jours). La concentration sanguine maximum était de 40 µg/ml avec une aire sous la courbe de 2400 µg.h/ml.

Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas affectés par le sexe sauf la T_max qui était de 1,5 heures chez la femme et de 0,17 heures chez l'homme.

Au moment de la photoactivation programmée, soit 40 à 50 heures après l'injection, les profils pharmacocinétiques de PORFIMÈRE chez les sujets de sexe masculin et chez les sujets de sexe féminin étaient très similaires.

L'excrétion des composants du porfimère sodique se fait essentiellement par voie fécale.

En cas d'insuffisance rénale, il n'y a pas de précautions particulières car l'élimination de PORFIMÈRE est fécale.

En cas d'insuffisance hépatique: aucune étude n'a été réalisée.

Les flacons de 15 mg sont reconstitués dans 6,6 ml de glucose isotonique, les flacons de 75 mg dans 31,8 ml; la concentration finale est de 2,5 mg/ml.

Elle est de 2 mg/kg administrés au cours d'une injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes).

PORFIMÈRE est activé par la lumière dans la région spectrale de 630 nm. Environ 40 à 50 heures après l'administration de PORFIMÈRE , la lumière laser doit être appliquée sur la tumeur à l'aide d'une fibre optique terminée par un diffuseur cylindrique (une fibre optique à diffuseur cylindrique) ou par le passage d'une fibre optique terminée par une microlentille à travers la cannelure de fonctionnement d'un endoscope/bronchoscope.

On peut employer les diffuseurs cylindriques au niveau interstitiel ou intraluminal.

L'activation interstitielle est privilégiée dans le cas des tumeurs bronchiques non circonférentielles de plus petite taille si elles sont assez molles pour permettre la pénétration, étant donné que cette méthode entraîne une moindre exposition de la muqueuse bronchique normale à la lumière.

La photoactivation de PORFIMÈRE est commandée par la puissance de lumière totale (dose de lumière) appliquée au siège de la tumeur. Dans le cas des tumeurs de l'œsophage, une dose de lumière de 300 joules/cm de longueur de la tumeur doit être administrée à l'aide d'un diffuseur cylindrique. Pour les tumeurs endobronchiques, on peut employer soit les fibres optiques à diffuseurs cylindriques soit les fibres optiques à microlentille, selon la forme, la localisation et la taille de la tumeur. Le diffuseur cylindrique conviendra pour la plupart des tumeurs; la dose de lumière administrée au moyen d'un diffuseur cylindrique pour le traitement du carcinome endobronchique devrait être de 200 joules/cm de longueur de la tumeur. La microlentille est utile dans les tumeurs de petite taille, planes, non circonférentielles; une dose de lumière de 100 joules/cm² doit être appliquée.

Une irradiation uniforme et complète par lumière laser de la masse tumorale est indispensable. L'emploi de la fibre optique pour la photoactivation de PORFIMÈRE nécessite une source laser convenable fonctionnant à une longueur d'onde de 630 ± 3 nm et produisant un débit de puissance stable. Les fibres optiques sont disponibles en deux modèles, le diffuseur cylindrique et la microlentille.

Le diffuseur cylindrique permet la diffusion uniforme du rayonnement laser selon un motif cylindrique sur toute la longueur d'extrémité de la fibre optique. La formule de dosimétrie lumineuse spécifique suivante est applicable:

Les diffuseurs cylindriques sont offerts en diverses longueurs et le choix de la longueur d'extrémité dépend de la longueur de la tumeur. La longueur du diffuseur doit être étalonnée afin d'éviter l'exposition du tissu non malin à la lumière et de prévenir le chevauchement du tissu malin précédemment traité. Les tumeurs dont la longueur diffère de celles des diffuseurs disponibles peuvent nécessiter l'emploi multiple d'un seul diffuseur ou l'emploi de deux ou plusieurs diffuseurs de longueurs différentes. Le débit de puissance total à l'extrémité de la fibre, mesuré par un wattmètre à sphère intégrante approprié, est réglé [à 400 mW x cm de longueur de diffuseur] pour délivrer la dose convenable selon des durée d'exposition soit de 12 minutes 30 secondes (œsophagien) soit de 8 minutes 30 secondes (endobronchique). Les diffuseurs ou combinaisons de diffuseurs doivent être sélectionnés de façon à réduire au maximum le temps de traitement de chaque patient.

La fibre optique à microlentille émet un faisceau lumineux divergent, à sens direct, semblable à celui d'une lampe de poche. On l'emploie pour traiter les petites lésions en positionnant l'extrémité de la microlentille de manière à les irradier de façon uniforme par un spot circulaire. Le diamètre de celui-ci peut être augmenté ou diminué en déplaçant l'extrémité de la microlentille pour l'éloigner ou la rapprocher de la lésion.

La formule suivante de dosimètre lumineuse spécifique est applicable:

Dans le cas de la microlentille, le débit de puissance à l'embout de la fibre optique, mesuré par un wattmètre, est réglé à [200 mW x cm² de surface tumorale] pour délivrer une dose de 100 J/cm² tumeur à une durée de 8 minutes 20 secondes par zone traitée.

Les patients avec des lésions endobronchiques ou un cancer de l'œsophage peuvent recevoir un second voire un troisième cycle de traitement photodynamique; chaque cycle (PORFIMÈRE puis irradiation) étant réalisé à un intervalle de 30 jours du cycle précédent.

Un maximum de 3 cycles peut être administré.

L'irradiation de la tumeur doit être complète et uniforme afin d'obtenir l'activation de PORFIMÈRE .

Les patients doivent être surveillés étroitement après l'irradiation par laser; la survenue ou l'aggravation d'une dyspnée ou d'une hémoptysie peuvent nécessiter une bronchoscopie et un débridement en urgence.

En l'absence de complication, deux jours après l'irradiation, le patient subira une bronchoscopie de débridement afin d'extraire les tissus nécrosés.

S'il existe une tumeur résiduelle après la bronchoscopie de débridement, une seconde irradiation par laser peut être faite, avec les mêmes caractéristiques que la première; une seconde injection de PORFIMÈRE n'est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l'injection initiale de PORFIMÈRE . Une bronchoscopie de débridement doit être de nouveau faite, 2 jours après l'irradiation, plus tôt si c'est nécessaire.

S'il existe une tumeur résiduelle visible lors de l'endoscopie, après le traitement photodynamique, l'irradiation par laser peut être renouvelée avec les mêmes caractéristiques que l'irradiation précédente; une seconde injection de PORFIMÈRE n'est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l'injection initiale de PORFIMÈRE .

Traitement des rechutes des cancers bronchiques non à petites cellules ou du cancer de l'œsophage ayant fait l'objet d'un traitement loco-régional antérieur.

Les seuls effets systémiques attendus avec PORFIMÈRE sont une photosensibilité transitoire qui dure de 4 à 6 semaines et une constipation modérée.

Elles se sont manifestées chez environ 20 % des patients traités par PORFIMÈRE lors des essais cliniques.

Ces réactions ont généralement pris la forme d'érythèmes d'intensité légère à modérée.

Néanmoins, elles ont parfois compris les symptômes suivants: tuméfaction, prurit, sensation de brûlure et de chaleur, ampoules.

Lors d'une étude unique regroupant 24 volontaires sains, des signes de photosensibilisation ont été notés chez tous les sujets. D'autres manifestations cutanées moins communes ont également été observées aux sites touchés par la photosensibilisation, dont: pilosité accrue, décoloration cutanée, nodules cutanés, rides accrues et fragilisation cutanée. Ces manifestations s'expliquent peut-être par un état de pseudoporphyrie (porphyrie cutanée d'origine médicamenteuse).

Les autres effets indésirables varient selon l'indication:

La réaction inflammatoire induite par l'effet photodynamique peut se manifester par un œdème œsophagien, des douleurs, un épanchement pleural, de la fièvre et peut entraîner une fibrillation auriculaire.

A l'exception de la photosensibilité, tous ces effets indésirables sont observés également après tout traitement par voie endoscopique.

Après le traitement photodynamique avec PORFIMÈRE , on peut observer une aggravation transitoire des symptômes pulmonaires tels que dyspnée ou hémoptysie. Ceci est du à l'œdème local, l'accroissement de la sécrétion bronchique ou à une mucite.

Les patients doivent être surveillés attentivement entre l'administration de l'irradiation laser et la bronchoscopie de débridement prévue pour éliminer les débris tumoraux nécrosés.

L'aggravation des signes pulmonaires peut nécessiter l'ablation immédiate, par voie endoscopique, des débris tumoraux, des sécrétions muqueuses.

Une hémoptysie grave ou une hémorragie pulmonaire, liées à l'érosion des artères bronchiques ou pulmonaires, ou au traitement de tumeurs proches de ces vaisseaux, peuvent survenir pendant la bronchoscopie de débridement ou spontanément dans les quelques semaines suivant le traitement.

De nombreux effets indésirables sont généralement dus à la pathologie traitée ou à la bronchoscopie avec biopsie bronchique.

Des cas d'augmentation transitoire de la perméabilité vasculaire avec hypovolémie, œdèmes périphériques ou généralisés survenant 1 à 5 jours après traitement par photothérapie avec PORFIMÈRE ont également été rapportés, le plus souvent chez des patients atteints de tumeurs intrapéritonéales disséminées.

Il n'existe pas de renseignements sur les cas de surdosage mettant en cause PORFIMÈRE . Les effets de surdosage sur la durée de la photosensibilité ne sont pas connus. Le traitement laser ne devrait pas être appliqué si une surdose de PORFIMÈRE est administrée.

En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peau de la lumière solaire directe ou de lumières intérieures vives pendant 30 jours.

Dans ce cas, les patients doivent subir un test de photosensibilité résiduelle. PORFIMÈRE n'est pas dialysable.

Une puissance du laser supérieure à 500 m Watt/cm² peut léser les tissus normaux avoisinants par effet thermique.

Les conséquences d'un surdosage en PORFIMÈRE et en lumière laser semblent comparables à celles d'un surdosage en lumière laser seul.

PORFIMÈRE n'est pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses comparables à celles utilisées en clinique. Cependant, PORFIMÈRE est toxique pour la mère et ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'après avoir évalué les risques et bénéfices potentiels.

On ignore s'il existe un passage de PORFIMÈRE dans le lait, l'allaitement est donc déconseillé au cours d'un traitement par PORFIMÈRE .

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace.

Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues.

L'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants tels que cyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfamides hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques, griséofulvine, fluoroquinolones, peut accroître la réaction de photosensibilisation.

Les patients traités au long cours par les glucocorticoïdes doivent être surveillés attentivement car l'efficacité du traitement photodynamique peut être diminuée.