Pharmacodynamique
La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl cnzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDL à la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et une clairance du LDL-C circulant renforcés.
En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-C.
Chez les sujets sains tout comme chez les patients hypercholestérolémiques, la
pravastatine sodique abaisse les valeurs des paramètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-C, apolipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides; le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PRAVASTATINE SODIQUE - voie orale
Absorption
La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle est rapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures après l'ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sont absorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.
La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de la biodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine est identique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.
Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passage hépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entrée nettement moindre dans les autres cellules.
Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictive limitée de l'effet hypolipidémiant.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.
Biotransformation
Distribution
Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.
Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.
Élimination
Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminés dans l'urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.
Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée par excrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.
La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétion tubulaire.
Population pédiatrique
La Cmax moyen de pravastatine et les valeurs d'AUC pour des sujets pédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.
Population à risque
Insuffisance hépatique :
Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrue d'environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.
Insuffisance rénale :
Aucune modification significative n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner une multiplication par deux de l'exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.
Dosage
Dosage - PRAVASTATINE SODIQUE - voie orale
Comprimé
Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE SODIQUE 10 mg, toute cause secondaire d'hypercholestérolémie doit être éliminée et les patients doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement.
PRAVASTATINE SODIQUE 10 mg est administré par voie orale, en une prise par jour, de préférence le soir, pendant ou en dehors des repas.
Hypercholestérolémie: la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le début du traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. De ce fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de 40 mg.
Prévention cardiovasculaire: dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg par jour.
Posologie après transplantation: à la suite d'une transplantation d'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (cf. En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale
Enfants: chez les patients âgés de moins de 18 ans, les données d'efficacité et de sécurité d'emploi sont limitées. De ce fait, l'utilisation de PRAVASTATINE SODIQUE 10 mg chez ces patients n'est pas recommandée.
Patients âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants
Insuffisance rénale ou hépatique: une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit être ajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques.
Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de PRAVASTATINE SODIQUE 10 mg sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en cas d'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex., cholestyramine, colestipol). PRAVASTATINE SODIQUE 10 mg doit être administré soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (cf. Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution
Indications
Indications - PRAVASTATINE SODIQUE - usage systémique
Hypercholestérolémie
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) est insuffisante.
Prévention primaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère et exposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément d'un régime
Prévention secondaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ou d'angor instable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autres facteurs de risque
Post-transplantation
Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantation d'organe
Contre-indications
Hypersensibilité à la pravastatine ou à l'un des constituants du médicament ;
Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées et inexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (> 3 N) ;
Grossesse et allaitement .
Effets indésirables
Effets indésirables - PRAVASTATINE SODIQUE - usage systémique
Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
Essais cliniques : PRAVASTATINE SODIQUE a été étudié à la dose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N= 10 764) ou placebo (N= 10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entre eux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupe traité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil, insomnies.
Affections oculaires :
Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble et diplopie).
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale, nausées/vomissements, constipation, diarrhées, flatulences.
Affections de la peau et du système sous-cutané :
Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmes capillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence, nycturie).
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : troubles sexuels.
Troubles généraux :
Peu fréquent : fatigue.
Evénements présentant un intérêt clinique particulier
Muscles squelettiques :
Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleurs musculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont été rapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études « Cholesterol and Recurrent Events » (CARE), « West of Scotland Coronary Prevention Study » (WOSCOPS) et « Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease » (LIPID), le pourcentage de myalgies (1,4% sous pravastatine contre 1,4% sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1% sous pravastatine contre < 0,1% sous placebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 N et > 10 N (1,6% sous pravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0% sous pravastatine contre 1,0% sous placebo, respectivement) était similaire au placebo .
Effets hépatiques :
Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (> 3 N) était similaire dans les deux groupes de traitement (=1,2%).
Depuis la mise sur le marché
En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de la pravastatine :
Affections du système nerveux :
Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en cas d'utilisation prolongée, paresthésies.
Affections du système immunitaire :
Très rare : réactions d'hypersensibilité : anaphylaxie, angio-dème, syndrome pseudo-lupique érythémateux.
Affections gastro-intestinales :
Très rare : pancréatite.
Affections hépato-biliaires :
Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.
Inconnu : insuffisance hépatique fatale ou non.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire , myosite, polymyosite.
Peu fréquent : troubles tendineux, en particulier des tendinites, parfois compliqués par une rupture.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : photosensibilité
Très rare : dermatomyosite
Inconnu : éruption lichénoïde.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la classe des statines :
cauchemar,
perte de mémoire,
dépression,
cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans les traitements au long cours ,
diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).
Troubles musculosquelettiques :
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune .
Surdosage
On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage de pravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et les mesures d'appoint qui s'imposent.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Une attention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge de procréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'un traitement par pravastatine pendant la grossesse.
Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risque potentiel pour le ftus .
Allaitement
Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement est contre-indiquée
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique par voie systémique et de statine. Ce mécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.
Associations déconseillées
+ Fibrates : l'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à des atteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibrates sont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée . Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Cholestyramine/Colestipol : l'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à 50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a été observée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol .
+ Ciclosporine : une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit à une augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée .
+ Anti-vitamine K (AVK) : comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'initiation du traitement et l'augmentation progressive des doses de pravastatine chez les patients traités concomitamment avec des AVK (par ex: warfarine ou autre anticoagulant coumarinique) peut entrainer une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). L'arrêt ou la diminution des doses de pravastatine peut entrainer une diminution de l'INR. Dans ces situations, le contrôle approprié de l'INR est requis.
+ Macrolides : les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines pendant qu'ils sont utilisés en association. La pravastatine doit être utilisée avec précaution en association avec des antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine, roxithromycine) en raison du potentiel risque accru de myopathies.
Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'ASC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée. Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'ASC (110%) et du Cmax (127%) a été observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrer prudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou la clarithromycine.
+ Warfarine et autres anticoagulants oraux : les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine. L'administration chronique des deux produits n'a pas modifié l'action anticoagulante de la warfarine.
+ Cochicine : Précautions d'emploi: En raison d'un risque augmenté de myopathie/rhabdomyolyse, le suivi clinique et biologique des patients est recommandé, particulièrement lors de l'initiation du traitement associant la pravastatine et la colchicine.
+ Acide nicotinique : le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sont administrées en association avec l'acide nicotinique. Dans une étude, les patients Chinois ayant pris de l'acide nicotinique et du
laropiprant simultanément avec la simvastatine ont présenté une fréquence plus élevée de myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patients Caucasiens.
+ Rifampicine : dans une étude d'interaction où la pravastatine était administrée en association avec la rifampicine, une augmentation d'environ 3 fois de l'AUC et du Cmax a été observée. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'on associe la pravastatine à la rifampicine si les deux médicaments sont pris en même temps. Aucune interaction n'est attendue si les prises médicamenteuses sont séparées d'au moins deux heures.
+ Lénalidomide : le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les statines sont associées au lénalidomide. Il est nécessaire d'effectuer un suivi clinique et biologique renforcé, notamment dans les premières semaines de traitement.
+ Produits métabolisés par le cytochrome P450 : la pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquement significatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produits métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à un traitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhibiteurs du CYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).
+ Autres produits : dans des études d'interaction, aucune différence statistiquement significative en termes de biodisponibilité n'a été observée quand la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou le probucol.
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