Procarbazine

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

La procarbazine a un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase.

La procarbazine en association avec d'autres agents antitumoraux a été étudiée dans des études non contrôlées chez des enfants atteints de tumeurs cérébrales. Des réponses partielles favorables, des réponses complètes et des taux de survie ont été rapportés. Les données pédiatriques issues d'études cliniques contrôlées et randomisées sont limitées.

La procarbazine administrée par voie orale est entièrement absorbée au niveau du tube digestif.

Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 7 minutes, le produit étant rapidement métabolisé par les enzymes érythrocytaires et hépatiques.

Sa distribution est générale et inclut le LCR où sa concentration est en équilibre avec celle du plasma.

Le métabolisme fait appel à une série de quatre réactions (oxydation, isomérisation, hydrolyse puis oxydation) aboutissant à un dérivé inactif : l'acide N-isopropyl-téréphtalamique.

L'élimination se fait par voie urinaire essentiellement sous forme inactive : 55 % de la dose à la 6^ème heure et 70 % à la 24^ème heure, et seulement 5 % sous forme inchangée. 10 à 20 % sont éliminés par les poumons.

En monochimiothérapie, la posologie est progressive : 50 mg le premier jour, puis augmentation de 50 mg/jour pour atteindre une dose quotidienne de 150 à 200 mg/m2/jour.

Dans l'utilisation courante en association, la dose est de 100 à 150 mg/m2/jour pendant 5 à 14 jours.

La dose par m2 utilisée dans la plupart des essais publiés était globalement similaire à la dose utilisée chez l'adulte (100 mg/m2 jusqu'à 14 jours).

La dose doit être ajustée en fonction :

Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine doivent être déterminées uniquement par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antinéoplasiques majeurs chez les enfants.

PROCARBAZINE est utilisé principalement en association à d'autres antinéoplasiques.

PROCARBAZINE est indiqué dans le traitement du Lymphome de Hodgkin chez les enfants âgés de 2-18 ans, lorsqu'il est associé à d'autres médicaments antinéoplasiques dans un protocole approprié.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Effets gastro-intestinaux (fréquents) : ont été rapportés des troubles gastro-intestinaux de type anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhées et stomatites.

Modifications hématologiques (fréquentes) : comme tout produit cytostatique, PROCARBAZINE inhibe l'hématopoïèse. On observe surtout des leucopénies et des thrombocytopénies réversibles à l'arrêt du traitement.

L'atteinte de la lignée rouge est extrêmement rare. L'apparition de méthémoglobine ou de sulfhémoglobine ne paraît pas devoir être redoutée aux doses habituelles.

Tendance hémorragique.

Des risques de syndromes myélodysplasiques (fréquents) et de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez les patients traités par procarbazine en association avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.

Dépression médullaire (très fréquente).

Anémie (très rare), pancytopénie (très rare) et anémie hémolytique (très rare).

Réactions d'hypersensibilité (15 à 18 %) : ont été rapportées des manifestations cutanées à type de rash urticarien, maculo-papuleux, accompagnées de prurit et parfois d'arthralgies survenant peu après le début ou la reprise d'un traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Nécrose épidermique toxique (très rare).

Syndrome de Stevens-Johnson (très rare).

Choc anaphylactoïde (très rare).

Chez l'homme : azoospermie (très fréquente) parfois définitive.

Chez la femme : troubles du cycle, aménorrhée (très fréquente).

Effets centraux : somnolence (fréquente), confusion (fréquente), agitation, état dépressif (rare), céphalée, ataxie, hallucination (rare), psychose (rare), trouble du sommeil. Ces effets sont généralement modérés et réversibles à l'arrêt du traitement.

Augmentation des effets chez les personnes âgées et les patients sous agents psychotropes.

Effets périphériques (rares) : neuropathies périphériques (fréquentes), myalgies (rares), paresthésie (fréquente), convulsions (rares).

Pneumopathies interstitielles (fréquentes) rapportées uniquement au cours du premier ou du second cycle de traitement associant notamment méchloréthamine, vincristine, procarbazine et prednisone (chimiothérapie type MOPP).

De rares cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés.

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires tels que : vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, tachycardie, tremblements, hallucinations, dépression et convulsions.

Le traitement par PROCARBAZINE sera impérativement arrêté. Un traitement émétique ou un lavage gastrique ainsi qu'une perfusion sont préconisés. Une numération de la formule sanguine ainsi qu'un contrôle des fonctions hépatiques devront être réalisés au moment de la prise en charge et jusqu'à 2 semaines après le rétablissement du patient. Une prophylaxie contre les infections est conseillée.

PROCARBAZINE est formellement contre-indiqué en cas de grossesse en raison du passage transplacentaire de la procarbazine à des concentrations suffisantes pour induire une fœtotoxicité, avec des risques de malformation, en particulier lors du premier trimestre de la grossesse.

PROCARBAZINE est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (la plupart des antihistaminiques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, dérivés morphiniques, neuroleptiques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines).

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

+ Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)

Risque d'augmentation de l'action pressive.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.