Pharmacodynamique
Le
pyrazinamide est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide. C'est un antituberculeux permettant d'obtenir in vivo, aux posologies indiquées, une action bactéricide sur les bacilles tuberculeux intracellulaires (se trouvant donc dans un milieu acide, condition nécessaire à l'action du pyrazinamide).
L'espèce Mycobacterium bovis et les mycobactéries atypiques lui sont naturellement résistantes.
Mycobacterium tuberculosis et une espèce très proche, le Mycobacterium africanum, lui sont régulièrement sensibles.
Le taux de résistance primaire des souches sauvages peut être considéré actuellement comme nul.
Le risque de développement d'une résistance secondaire serait grand si le produit était utilisé seul (taux de mutant résistant : 1 x 10-3). Il est donc tout particulièrement important de toujours l'associer à au moins un autre antituberculeux actif.
Il n'y a pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux sauf bien entendu avec le morphazinamide (DCI : morinamide) puisqu'il s'agit d'un dérivé du pyrazinamide.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PYRAZINAMIDE - voie orale
Absorption
Rapide et totale, au niveau gastro-intestinal ; le pic sérique, obtenu vers la 2e heure, est d'en moyenne 33 µg/ml après une prise de 1,5 g et 60 µg/ml après une prise de 3 g.
Liaison aux protéines :
Pratiquement nulle.
Distribution
bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les BK ;
diffusion tissulaire : l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie, et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/g ; le passage dans le LCR est bon (du moins en cas de méningite) avec des concentrations voisines des taux sériques ;
passage dans le lait et le placenta : aucune donnée dans la littérature.
Biotransformation
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-même dégradé, par la xanthine oxydase, en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Élimination
Presque exclusivement rénale, sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %).
L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 24 heures, 4 % de la dose administrée ; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout d'en moyenne 50 µg/ml.
La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 h après une prise de 1,5 g et identique après une prise de 3 g.
Dosage
Dosage - PYRAZINAMIDE - voie orale
Comprimé
Principes de traitement de la tuberculose
La notion de traitement correct bien conduit et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel (pratiquement 100 % de guérisons définitives dans ces conditions).
Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose (tubages gastriques, à jeun, examen des urines, du LCR...).
L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme. Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.
Pour être efficace, ce traitement doit :
associer plusieurs médicaments : trois jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois). Deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistance acquise ;
utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à doses efficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage) ;
être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue.
Régimes thérapeutiques (tuberculose de 1re atteinte) :
La base du traitement est une trithérapie n'incluant pas le pyrazinamide. L'association isoniazide-rifampicine est poursuivie pendant 9 mois et complétée par l'éthambutol ou la streptomycine jusqu'aux résultats de l'antibiogramme et pour une durée de 2 mois.
Plusieurs études récentes ont montré qu'un régime de 6 mois incluant un quatrième antituberculeux, le pyrazinamide (interrompu comme l'éthambutol, après 2 mois, l'isoniazide et la rifampicine étant poursuivis jusqu'à la fin du 6e mois) est probablement également efficace et peut donc être recommandé chez les malades indociles ou qui acceptent difficilement une surveillance prolongée.
Remarque : le pyrazinamide doit obligatoirement venir en plus de la trithérapie initiale isoniazide, rifampicine, éthambutol (ou streptomycine).
En effet, le pyrazinamide est sans action sur les bacilles extracellulaires et ne peut donc jouer le rôle de 3e antituberculeux ; par contre, il permettra d'accélérer la destruction des bacilles intracellulaires.
Cas particuliers des rechutes.
A traiter en milieu spécialisé.
Adulte : 3 à 4 comprimés de 500 mg par jour en une seule prise (en moyenne 30 mg/kg/jour).
Enfant à partir de 6 ans : 35 (30-40) mg/kg/jour.
Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formes sévères de la maladie.
Ces posologies peuvent nécessiter d'être ajustées au cas par cas en tenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique des médicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,
).
Mode d'administration
Voie orale.
Indications
Indications - PYRAZINAMIDE - usage systémique
Traitement des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire par traitement court en association avec les antibiotiques standards (rifampicine, isoniazide, et éthambutol), pendant les deux premiers mois du traitement, pour accélérer la vitesse de négativation de l'expectoration et réduire la durée globale du traitement (6 mois).
Traitement de la tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire à bacilles résistants aux antibiotiques majeurs (isoniazide et/ou rifampicine) en association avec les autres antibiotiques disponibles.
Contre-indications
Insuffisance hépatique.
Sujets hyperuricémiques (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).
Insuffisance rénale (sauf nécessité absolue d'utiliser le pyrazinamide) ; .
Porphyrie.
Grossesse.
En raison de du risque de fausse route, cette forme pharmaceutique n'est pas adaptée à l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - PYRAZINAMIDE - usage systémique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie avec ou sans purpura.
Affections du métabolisme et de la nutrition
L'hyperuricémie est très fréquente ;
Goutte (une réduction de l'excrétion de l'urate a été rapportée avec le pyrazinamide).
Anorexie.
Affections gastro-intestinales
Nausées.
Vomissements.
Affections hépatobiliaires
L'hépatite est l'effet indésirable le plus fréquent et peut se traduire par des anomalies asymptomatiques du test de la fonction hépatique, par un léger syndrome de fièvre, un malaise et une sensibilité hépatique ou par des réactions plus graves incluant des cas mortels.
Hépatites cytolytiques :
l'apparition de signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement, douleur abdominale), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou a fortiori, un subictère, doit alerter et faire faire un bilan hépatique incluant un TP ;
de cas d'hépatites plus sévères avec ictère, de rares cas d'hépatite aigue parenchymateuse et de décès ont été rapportés à la suite de la prise de Pirilène notamment en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier l'isoniazide .
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) .
Urticaire.
Prurit.
Erythème.
Rash.
Réaction de photosensibilité
Angioedème (très rarement)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Les arthralgies sont observées dans environ 1 % des cas
Surdosage
Les informations liées aux signes et symptômes en cas de surdosage du pyrazinamide sont limitées. Cependant, certains effets indésirables peuvent être exacerbés. Une toxicité hépatique et une hyperuricémie peuvent survenir en cas de surdosage.
Conduite à tenir : mesures habituelles d'élimination des produits ingérés par lavage gastrique et surveillance spécialisée pour la détection et le traitement symptomatique des éventuelles manifestations hépatiques, neurologiques et respiratoires.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Avec l'Isoniazide, en raison de l'addition des effets hépatotoxiques. Surveillance clinique et biologique.
Examens paracliniques
La lecture des bandelettes réactives type Acétest pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.
Français
Русский
