Sections du site

Langue

- Français



Raltégravir


Raltégravir - le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (vih-1).


Raltégravir - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Raltégravir - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
RALTEGRAVIR
Numéro CAS:
518048-05-0
Formule brute:
C20H21FN6O5

Partager sur les réseaux sociaux:

Composés chimiques

RALTÉGRAVIR POTASSIQUE
Dénomination commune internationale:
RALTEGRAVIR POTASSIUM
Numéro CAS:
871038-72-1
Formule brute:
C20H21FN6O5
Nomenclature de l'UICPA:

potassium;4-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-1-methyl-2-[1-methyl-1-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)amino]ethyl]-6-oxo-pyrimidin-5-olate

potassium;4-[[(4-fluorophenyl)methylamino]-oxomethyl]-1-methyl-2-[2-[[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-oxomethyl]amino]propan-2-yl]-6-oxo-5-pyrimidinolate

RALTÉGRAVIR
Dénomination commune internationale:
RALTEGRAVIR
Numéro CAS:
518048-05-0
Formule brute:
C20H21FN6O5

Raltégravir - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
raltegravir potassium
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
raltégravir potassique
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
raltegravir potassium
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Ралтегравир
Pharmacopée américaine
raltegravir potassium
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
raltegravirum
Pharmacopée chinoise
拉替拉韦


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • comprimé à croquer
  • granules pour suspension buvable

Pharmacodynamique

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro :Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance :La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Expérience clinique :La démonstration de l'efficacité du raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité :Patients adultes prétraités :BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines : Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 6.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - RALTÉGRAVIR - voie orale

Absorption :Il a été démontré, chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un Tmax d'environ 3 heures après administration. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12h est restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C12h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution :Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion :La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1 heure) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.Polymorphisme de l'UGT1A1 : Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.
Populations particulières :Population pédiatrique :Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une diminution de la Cmax de 62 % et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l'administration à jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.Le tableau 10 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.

Indications

Indications - RALTÉGRAVIR - usage systémique
RALTÉGRAVIR est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) .

Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Il n'existe pas de données concernant l'utilisation des comprimés à croquer ou des granulés pour suspension buvable chez la femme enceinte. Les données chez un nombre limité de femmes enceintes (entre 300 et 1 000 issues de grossesse après exposition au cours du premier trimestre) n'indiquent pas de risques de malformation congénitale ou de toxicité fœtale ou néonatale du raltégravir 400 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. Cf Posologie et Mode d'administration pour la posologie recommandée.
Registre des grossesses sous antirétroviraux :Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le fœtus.
Allaitement :On ne sait pas si le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait .
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité :Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.

L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.

Repertoire des medicaments - Medzai.net, © 2016-2019