Rémifentanil - les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 mcg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.
poudre pour solution à diluer injectable pour perfusion
Pharmacodynamique
Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 mcg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.
Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) :
Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l'efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l'halothane (administré à une concentration de 0,4% avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L'entretien de l'anesthésie a été réalisé par l'administration complémentaire d'un mélange oxygène (30%) / protoxyde d'azote (N20) (70%). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).
Utilisation pour l'anesthésie intraveineuse totale (TIVA) enfants âgés de 6 mois à 16 ans
L'anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l'anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Délais d'extubation comparables (basés sur des données limitées)
Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (CAM 1 1,5) - protoxyde d'azote
Dans l'étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans l'étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d'azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d'azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.
Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.
Absorption
Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.
Biotransformation
Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).
Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel
Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les foetus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang foetal était approximativement de 50% de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le foetus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.
Anesthésie pour chirurgie cardiaque
La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).
La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.
Insuffisance rénale
L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.
Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.
La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après une administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.
Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.
L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.
Enfants
La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2-17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.
Patients âgés
La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.
Dosage
Dosage - RÉMIFENTANIL - usage parentéral
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
RÉMIFENTANIL doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.
Les perfusions continues de RÉMIFENTANIL doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d'une tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mort potentiel .
RÉMIFENTANIL peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23).
Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de RÉMIFENTANIL présente dans la tubulure .
Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale .
Dilution
RÉMIFENTANIL peut être dilué après reconstitution .
Pour des perfusions effectuées manuellement, RÉMIFENTANIL peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 mcg/ml (50 mcg/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 mcg/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).
Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de RÉMIFENTANIL est de 20 à 50 mcg/ml.
Anesthésie générale
La posologie de RÉMIFENTANIL doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.
Adultes
Administration en mode manuel :
Le tableau suivant résume les débits d'injection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.
POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE
INDICATION
INJECTION IV (bolus) (mcg/kg)
PERFUSION CONTINUE (mcg/kg/min)
Débit initial
Intervalle posologique
Induction de l'anesthésie
1 (injecté en plus de 30 secondes)
0,5 à 1
--
Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés
Protoxyde d'azote (66 %)
Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)
Propofol (dose initiale : 100 mcg/kg/min)
0,5 à 1
0,5 à 1
0,5 à 1
0,40
0,25
0,25
0,1 à 2
0,05 à 2
0,05 à 2
L'administration de RÉMIFENTANIL par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir « Médicaments associés »).
Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau.
Induction de l'anesthésie
RÉMIFENTANIL doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie.
L'administration de rémifentanil après celle d'un hypnotique permet de diminuer l'incidence de la rigidité musculaire.
RÉMIFENTANIL peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de RÉMIFENTANIL , l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.
Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés
Après intubation trachéale, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent.
Comme RÉMIFENTANIL a un délai d'action court et une durée d'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique.
En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.
Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé) :
Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.
Il conviendra de disposer d'un lieu équipé pour le monitoring des patients ayant reçu du rémifentanil. Il est impératif que ces locaux disposent de tous les équipements nécessaires à la prise en charge d'une dépression respiratoire quel qu'en soit le degré y compris l'intubation, et/ou de la rigidité musculaire .
Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.
Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.
Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire pendant l'intervention.
Médicaments associés
Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie .
En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.
Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate.
La durée d'action de RÉMIFENTANIL étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.
Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de RÉMIFENTANIL doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.
Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient.
RÉMIFENTANIL doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.
L'utilisation de bolus intraveineux de RÉMIFENTANIL pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.
Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :
Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés
En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose de RÉMIFENTANIL doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie.
Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.
Les données étant insuffisantes, l'utilisation de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.
Recommandations pour poursuite/arrêt durant la période postopératoire immédiate
En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de rémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.
Les données étant insuffisantes, l'utilisation de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.
Enfants (de 1 à 12 ans)
L'utilisation de RÉMIFENTANIL en association avec un agent anesthésique intraveineux pour l'induction de l'anesthésie n'a pas été étudiée en détail et n'est donc pas recommandée.
L'administration de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'a pas été étudiée chez les enfants. Par conséquent, l'administration de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients.
Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie.
POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ENFANT (AGE DE 1 à 12 ANS)
AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)
INJECTION IV (bolus) (mcg/kg)
PERFUSION CONTINUE (mcg/kg/min)
Débit initial
Intervalle posologique
Halothane (dose initiale 0,3 CAM)
1
0,25
0,05 à 1,3
Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)
1
0,25
0,05 à 0,9
Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)
1
0,25
0,06 à 0,9
(*)Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote /oxygène dans un rapport de 2/1.
L'administration de RÉMIFENTANIL par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes.
La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de RÉMIFENTANIL , si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion.
En cas d'administration de RÉMIFENTANIL avec du protoxyde d'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 mcg/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé.
Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.
Médicaments associés
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau .
Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire immédiate :
Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de RÉMIFENTANIL
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique de RÉMIFENTANIL , l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de RÉMIFENTANIL . Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient .
Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)
Les données issues des essais cliniques du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) sont limitées .
Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel . Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de RÉMIFENTANIL n'est pas recommandée dans cette classe d'âge.
Utilisation pour l'Anesthésie Intraveineuse Totale (AIVT) : Les données issues des essais cliniques du rémifentanil pour l'AIVT chez les nourrissons sont limitées. Cependant, celles-ci sont insuffisantes pour pouvoir faire des recommandations posologiques.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque
Administration par perfusion en mode manuel :
POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIE GENERALE POUR CHIRURGIE CARDIAQUE
INDICATION
INJECTION IV (bolus) (microgramme/kg)
PERFUSION CONTINUE (mcg/kg/min)
Débit initial
Intervalle posologique
Intubation
Non recommandée
1
-
Entretien de l'anesthésie
Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)
Propofol (dose initiale : 50 mcg/ kg/min)
0,5 à 1
0,5 à 1
1
1
0,003 à 4
0,01 à 4,3
Poursuite de l'utilisation en analgésie postopératoire avant extubation
Non recommandée
1
0 à 1
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de ce produit chez les patients de moins de 18 ans devant subir une chirurgie cardiaque pour faire des recommandations de doses dans cette population.
L'utilisation de RÉMIFENTANIL n'est pas recommandée chez des patients ayant une insuffisance ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 0,35), la tolérance du produit n'ayant pas été établie dans ce groupe de patients.
Induction de l'anesthésie
Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, RÉMIFENTANIL doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min.
L'utilisation de bolus intraveineux de RÉMIFENTANIL durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée.
L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.
Entretien de l'anesthésie
Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL doit être adapté aux besoins du patient.
Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire.
Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie .
Médicaments associés
Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.
En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau .
Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire immédiate
Maintien de RÉMIFENTANIL en analgésie postopératoire avant extubation
Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil.
A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL sera ajusté en fonction des besoins du patient .
Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de RÉMIFENTANIL
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du RÉMIFENTANIL , l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Avant l'arrêt de la perfusion de RÉMIFENTANIL , un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment à l'avance pour que leur effet thérapeutique puisse être effectif.
Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.
Recommandations pour l'arrêt de RÉMIFENTANIL
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet de RÉMIFENTANIL , une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportés chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion de RÉMIFENTANIL . Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de RÉMIFENTANIL .
Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.
Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.
Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie postopératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :
Induction et entretien de l'anesthésie
En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale.
Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de la réponse individuelle du patient.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie.
Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.
Recommandations pour poursuite/arrêt pendant la période postopératoire immédiate
En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de RÉMIFENTANIL est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.
Les données étant insuffisantes, l'utilisation de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.
Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)
Les données ne sont pas suffisantes pour établir des recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.
Utilisation en Unité de Soins Intensifs
RÉMIFENTANIL peut être utilisé pour l'analgésie des patients, âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.
Lors d'essais cliniques contrôlés, la tolérance et l'efficacité du rémifentanil ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs . Par conséquent, l'utilisation de RÉMIFENTANIL n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.
L'utilisation de RÉMIFENTANIL en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.
Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de RÉMIFENTANIL à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 mcg/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 mcg/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 mcg/kg/h) jusqu'au niveau désiré d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L'état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL .
Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 mcg/kg/h) est atteint et qu'une sédation est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose d'agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré.
Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 mcg/kg/h).
Les tableaux suivants résument les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie.
POSOLOGIES DE RÉMIFENTANIL RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS
L'administration de RÉMIFENTANIL en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.
L'utilisation de RÉMIFENTANIL réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous.
Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.
Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses
Le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie.
Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion de RÉMIFENTANIL d'au moins 0,1 microgramme/kg/min (6 mcg/kg/h).
D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 - 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie.
Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 mcg/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 mcg/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.
Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de RÉMIFENTANIL
Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique de RÉMIFENTANIL , l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt.
Après l'administration de RÉMIFENTANIL , la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de RÉMIFENTANIL , un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées.
Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l'infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion de RÉMIFENTANIL . Le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt de RÉMIFENTANIL .
Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agents morphiniques.
Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du RÉMIFENTANIL
Afin de permettre un réveil de qualité après administration de RÉMIFENTANIL , il est recommandé d'adapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 mcg/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.
Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion de RÉMIFENTANIL ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.
A l'arrêt de RÉMIFENTANIL , la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.
Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
Enfants en Unité de Soins Intensifs
L'utilisation du rémifentanil chez des patients de moins de 18 ans en soins intensifs n'est pas recommandée, aucune donnée n'étant disponible dans cette population.
Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs
Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux .
Terrains particuliers
Patients âgés (de plus de 65 ans)
Anesthésie générale :
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie : induction, entretien de l'anesthésie générale et sédation de la douleur postopératoire immédiate.
En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés à RÉMIFENTANIL , la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale .
Soins intensifs :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale .
Patients obèses
Administration par perfusion en mode manuel :
En cas d'obésité, la posologie de RÉMIFENTANIL doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.
Administration en mode « AIVOC » :
Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.
Insuffisance rénale
Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.
Insuffisance hépatique
Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d'adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil . Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
Neurochirurgie
L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.
Patients de classes ASA III / IV
Anesthésie générale :
Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'être plus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration de RÉMIFENTANIL doit être réalisée avec précaution dans cette population.
Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit (titration) jusqu'à obtention de l'effet souhaité.
Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.
En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale .
Les tableaux suivants sont des guides pour déterminer les débits de perfusion de RÉMIFENTANIL en mode manuel.
Tableau 1. Débits de perfusion de RÉMIFENTANIL (ml/kg/h)
Vitesse d'administration du médicament
(mcg/kg/min)
Débit de perfusion (ml/kg/h)
Solution à 20 mcg/ml
(1 mg/50 ml)
Solution à 25 mcg/ml
(1 mg/40 ml)
Solution à 50 mcg/ml
(1 mg/20 ml)
Solution à 250 mcg/ml
(10 mg/40 ml)
0,0125
0,038
0,03
0,015
Non recommandé
0,025
0,075
0,06
0,03
Non recommandé
0,05
0,15
0,12
0,06
0,012
0,075
0,23
0,18
0,09
0,018
0,1
0,3
0,24
0,12
0,024
0,15
0,45
0,36
0,18
0,036
0,2
0,6
0,48
0,24
0,048
0,25
0,75
0,6
0,3
0,06
0,5
1,5
1,2
0,6
0,12
0,75
2,25
1,8
0,9
0,18
1,0
3,0
2,4
1,2
0,24
1,25
3,75
3,0
1,5
0,3
1,5
4,5
3,6
1,8
0,36
1,75
5,25
4,2
Indications
Indications - RÉMIFENTANIL - usage systémique
Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou l'entretien de l'anesthésie générale.
Le rémifentanil est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de 18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.
Contre-indications
RÉMIFENTANIL contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée
L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.
Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme : très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100), rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare :
Des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients recevant le rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée :
Dépendance.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Rigidité des muscles du squelette.
Rare :
Sédation (durant la phase de réveil de l'anesthésie générale).
Fréquence indéterminée :
Convulsions.
Affections cardiaques
Fréquent :
Bradycardie.
Rare :
Des cas d'asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés de bradycardie ont été rapportés chez des patients recevant le rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques.
Fréquence indéterminée :
Bloc auriculo-ventriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquent :
Hypotension.
Fréquent :
Hypertension post-opératoire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dépression respiratoire aiguë, apnée.
Peu fréquent :
Hypoxie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées, vomissements.
Peu fréquent :
Constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
Frissons post-opératoires.
Peu fréquent :
Douleurs post-opératoires.
Fréquence indéterminée :
Accoutumance.
Arrêt du traitement
Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours .
Surdosage
Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.
Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.
En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.
Allaitement
Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.
Travail et accouchement
Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.
Interactions avec d'autres médicaments
Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.
Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou en mode AIVOC, réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie . En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés à ces agents.
Les informations sur les interactions médicamenteuses avec les autres morphiniques en relation à l'anesthésie sont très limitées.
poudre pour solution injectable ou pour perfusion 1,0 mg;
poudre pour solution injectable ou pour perfusion 2,0 mg;
poudre pour solution injectable ou pour perfusion 5,0 mg;
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