Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le système cardiopulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de GMPc.
Effets pharmacodynamiques : Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entraînant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l'effort. Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique du riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.
Pharmacocinétique - RIOCIGUAT - voie orale
Absorption : La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heure après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %.La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé d'RIOCIGUAT écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier .
Distribution : Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.
Biotransformation : Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme N-glucuronide pharmacologiquement inactive.Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.
Élimination : Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles. Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.
Linéarité : La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %.
Populations particulières : - Sexe : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au riociguat.
- Population pédiatrique : la pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
- Sujets âgés : des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.
- Différences inter-ethniques : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.
- Poids : les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat.
- Insuffisance hépatique :Chez les patients cirrhotiques (non fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35 % par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale.Chez les patients cirrhotiques (non fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains.Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale .
- Insuffisance rénale :Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat n'est probablement pas dialysable.
Indications - RIOCIGUAT - usage systémique
Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) : RIOCIGUAT est indiqué chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant :
- une HTP-TEC inopérable,
- une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical,
dans le but d'améliorer la capacité à l'effort .
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : RIOCIGUAT , en monothérapie ou en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline, est indiqué chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III dans le but d'améliorer la capacité à l'effort.L'efficacité a été démontrée chez des patients présentant une HTAP, incluant l'HTAP idiopathique, héritable ou associée à une connectivite .
Des surdosages accidentels à des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat sur une durée de 2 à 32 jours ont été signalés. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés aux doses inférieures .
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré selon les besoins.
En cas d'hypotension importante, il peut être nécessaire de mettre en place des mesures de réanimation.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat n'est probablement pas dialysable.
Femmes en âge de procréer/contraception :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du traitement par RIOCIGUAT .
Grossesse :Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du riociguat chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire . Par conséquent, l'utilisation d'RIOCIGUAT est contre-indiquée pendant la grossesse . Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.
Allaitement :Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de riociguat pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le riociguat est excrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, RIOCIGUAT ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l'enfant allaité n'est pas exclue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le riociguat.
Fertilité :Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets du riociguat sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des rats, une diminution du poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n'a été décrit . La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.
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