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Principe actif -Roxithromycine

Roxithromycine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Roxithromycine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ROXITHROMYCIN
Numéro CAS:
80214-83-1
Formule brute:
C41H76N2O15
Nomenclature de l'UICPA:
(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-10-(2-methoxyethoxymethoxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-[[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-10-(2-methoxyethoxymethoxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one

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ROXITHROMYCINE - Composés chimiques

ROXITHROMYCINE
Dénomination commune internationale:
ROXITHROMYCIN
Numéro CAS:
80214-83-1
Formule brute:
C41H76N2O15
Nomenclature de l'UICPA:

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-10-(2-methoxyethoxymethoxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-[[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-10-(2-methoxyethoxymethoxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one

Roxithromycine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
roxithromycin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
roxithromycine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
roxithromycin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Рокситромицин
Pharmacopée américaine
roxithromycin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
roxitromicina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
roxitromycin
- Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
roxithromycinum
Pharmacopée chinoise
罗红霉素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques ROXITHROMYCINE

  • comprimé
  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • comprimé sécable pour suspension buvable
  • poudre pour suspension buvable

Pharmacodynamique

La roxithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides.
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPECES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheria
Entérocoques
50 - 70 %
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R*
70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable
30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae
35 - 70 %
Streptococcus pyogenes
16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Legionella
Moraxella
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides
30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus
30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPECES MODEREMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPECES RESISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Autres
Mycoplasma hominis
La roxithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
La roxithromycine a in vitro une activité modérée sur Mycobacterium avium.
*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ROXITHROMYCINE - voie orale

Biodisponibilité
Une étude de biodisponibilité comparant le sachet à 50 mg et le comprimé à 50 mg pour suspension buvable a montré que les 2 formes sont bioéquivalentes en termes de quantité de produit absorbé.
Absorption
L'absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieu acide et l'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15ème minute. Le pic sérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun chez l'adulte, à 1,6 heure après la prise de 2,5 mg/kg à jeun chez l'enfant. Il a été montré que la prise d'un comprimé 1,4 heure avant le repas n'entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique chez le sujet sain.
Distribution
Lors d'une administration réitérée de 2,5 mg/kg toutes les 12 heures chez l'enfant, les concentrations plasmatiques résiduelles sont identiques pendant toute la durée du traitement.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont les suivantes :
Concentration maximale : 9 µg/ml.
Concentration minimale : 3,1 µg/ml.
Elle ne diffère pas de celle retrouvée 12 heures après prise unique de 2,5 mg/kg (3,6 µg/ml).
Demi-vie d'élimination moyenne : 20 heures (plus longue que chez l'adulte : 10,5 heures).
En raison de l'absence d'accumulation du produit, la dose journalière peut être donnée en 2 prises, à 12 heures d'intervalle, ce qui assure une concentration plasmatique de l'antibiotique efficace sur les germes sensibles pendant 24 heures.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques de la roxithromycine est de 96 %. La roxithromycine se fixe essentiellement sur l'alpha 1 glycoprotéine acide. Cette liaison est saturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à 4 mg/l.
Diffusion tissulaire
La diffusion est bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, les végétations, les sécrétions de l'oreille moyenne, 6 heures et 12 heures après prises répétées de roxithromycine.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.
Ces propriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactéries intracellulaires.
Biotransformation
La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A), plus de la moitié du produit étant excrétée inchangée.
Trois structures ont été identifiées dans l'urine et les matières fécales : la des-cladinose roxithromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et N-didéméthyl roxithromycine, métabolites mineurs.
Les proportions de roxithromycine et de ses trois dérivés sont voisines dans l'urine et les matières fécales.
Sur la base d'études in vitro, la roxithromycine a démontré une inhibition faible du CYP3A, mais n'a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
Elimination
L'élimination est essentiellement fécale :
Après administration orale de roxithromycine-14C, la radioactivité urinaire ne représente en 72 heures que 12 % de l'ensemble excrété dans l'urine et les matières fécales.

Dosage

Dosage - ROXITHROMYCINE - voie orale
Comprimé pelliculé
La posologie est de 5 à 8 mg/kg/jour en 2 prises par voie orale (la dose moyenne utilisée dans les essais cliniques pédiatriques a été de 6 mg/kg/jour).
Soit en fonction du poids de l'enfant :
Enfants de 12 à 23 kg : préférer une forme pharmaceutique plus adaptée.
Enfants de 24 à 40 kg : 2 comprimés matin et soir.
La roxithromycine sera administrée de préférence avant les repas.
Durée de traitement
Le traitement ne sera pas prolongé au-delà de 10 jours .
Pour les angines, la durée de traitement est de 10 jours.
Poudre pour suspension buvable
La posologie est de 5 à 8 mg/kg/jour en 2 prises par voie orale (la dose moyenne utilisée dans les essais cliniques pédiatriques a été de 6 mg/kg/jour).
Soit en fonction du poids de l'enfant :
Enfants de 6 à 11 kg : 1/2 sachet matin et soir.
Enfants de 12 à 23 kg : 1 sachet matin et soir.
Enfants de 24 à 40 kg : 2 sachets matin et soir.
La roxithromycine sera administrée de préférence avant les repas.
Durée de traitement
Le traitement ne sera pas prolongé au-delà de 10 jours .
Pour les angines, la durée de traitement est de 10 jours.

Indications

Indications - ROXITHROMYCINE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la roxithromycine.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :
Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.
Surinfections des bronchites aiguës.
Exacerbations des bronchites chroniques.
Pneumopathies communautaires chez les sujets :
sans facteurs de risque,
sans signes de gravité clinique,
en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.
Infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma.
Infections génitales non gonococciques.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :
allergie aux macrolides ou à l'un des excipients .
association avec :
les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs : dihydroergotamine, ergotamine .
la colchicine .
le cisapride .
femme qui allaite un enfant traité par cisapride .
chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route.

Effets indésirables

Effets indésirables - ROXITHROMYCINE - usage systémique

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables identifiés durant les essais cliniques et enregistrés dans la base de données de pharmacovigilance, par catégorie de système et d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies en appliquant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; et fréquence indéterminée (impossible à estimer à partir de données disponibles).
Classe par système et organe
Très frequent (> 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et Infestations
Surinfection (en cas d'utilisation prolongée) : colite à Clostridium difficile (colite pseudomembraneuse)
Affections hématologiques et du tissu lymphatique
Eosinophilie
thrombopénie, neutropénie, agranulocytose
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité à type d'urticaire, d'œdème de Quincke, de bronchospasme, de réactions anaphylactoïdes, choc anaphylactique
Troubles psychiatriques
Hallucinations; état confusionnel (confusion)
Affections du système nerveux
Sensations vertigineuses, céphalées
paresthésies, agueusie, dysgueusie, parosmie, anosmie
Affections gastro-intestinales
Nausées, vomissements, gastralgie, diarrhées
Diarrhée sanglante, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Ictère, hépatite cholestatique ou cytolytique aigue
Affections de la peau ou du tissu sous-cutané
Rash
Réactions bulleuses dont érythèmes polymorphes, urticaire
Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell , purpura, angioedème
Pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)
Investigations
Augmentation des transaminases ASAT et des ALAT, Augmentation des phosphatases alcalines sériques
Affection de l'oreille et du
labyrinthe
Surdité transitoire, hypoacusie, vertige,
acouphène
Affections oculaires
Troubles visuels, vision floue
Affections cardiaques
Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires telles que torsade de pointes, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque

Surdosage

Conduite en cas de surdosage : lavage gastrique et traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Grossesse/Allaitement

Ce médicament est destiné à l'enfant. Cependant, en cas d'utilisation dans des circonstances exceptionnelles chez les femmes en âge de procréer, il faut rappeler les points suivants :
Grossesse
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la roxithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes, bien que les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique à des doses supérieures à 200 mg/kg/j ou 40 fois la dose thérapeutique chez l'Homme.
Allaitement
Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté, avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentrations plasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né reste faibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement (ou le médicament).
En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de macrolides à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsade de pointe).

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Ergotamine, dihydroergotamine
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine et inhibition de l'élimination hépatique de la dihydroergotamine).
Associations déconseillées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
(amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, citalopram, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone, dronedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levofloxacine, levomepromazine, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, prucalopride, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol).
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (notamment induite par des médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (notamment induite par des médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis. Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe la et Ill, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Bradycardisant
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Antivitaminique K (acenocoumarol, fluindione, phenindione, warfarine)
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Problèmes particuliers du déséquilibre de I'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de I'INR.
Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
+ Atorvastatine, simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse.
Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiants.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.
+ Digoxine et autres digitaliques
Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.
Surveillance clinique (symptomatologie et contrôle ECG) et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.
Cette surveillance clinique est obligatoire s'il survient les symptômes suggérant un surdosage de digitalique.
La toxicité cardiaque du digitalique peut se manifester par les symptômes suivants : nausée, vomissement, diarrhée, céphalée ou vertige, troubles du rythme ou de la conduction cardiaque.
Associations à prendre en compte
+ Midazolam
Majoration légère de la sédation.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant. Toutefois, ceci ne requiert généralement pas de modification de la posologie usuelle.
+La roxithromycine est un inhibiteur faible du CYP3A4. Elle peut diminuer jusqu'à 2 fois, l'élimination des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. La prudence est de rigueur lorsque la roxithromycine est co-prescrite avec un médicament métabolisé par le CYP3A (tel que rifabutine et bromocriptine).

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