Pharmacodynamique
Bronchodilatateur bêta-2 mimétique à action retardée et de longue durée par voie inhalée.
Après inhalation, le salmétérol exerce une action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique.
Après inhalation d'une dose unique, il entraîne une bronchodilatation ne débutant que 15 minutes après l'administration et persistant environ 12 heures.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - SALMÉTÉROL - voie inhalée
Le salmétérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. En outre, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol car les taux plasmatiques maximaux après inhalation sont très faibles (au plus 200 picogrammes/ml), valeurs techniquement difficiles à mesurer.
Une étude in vitro a montré que le salmétérol est largement métabolisé en a-hydroxysalmétérol (oxydation aliphatique) par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Cependant, une étude à doses répétées avec du salmétérol (50 µg 2 fois par jour) et avec, soit de l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), soit du placebo, pendant 10 jours chez des volontaires sains, n'a montré aucun changement cliniquement significatif sur les effets pharmacodynamiques du salmétérol : après l'administration d'érythromycine, le rapport de la concentration maximale Cmax (IC 90%) du salmétérol par rapport au placebo était de 1,40 (0,96 ; 2,03), alors que la valeur maximale du QTc (différence par rapport au placebo (IC 95 %)) était de -2,9 msec (-20,2 ; 14,3) et la fréquence cardiaque maximale (différence par rapport au placebo (IC 95%)) était de -2.9 bpm (-8,6 ; 2,9).
Norflurane (ou tétrafluoroéthane ou HFA 134a) : gaz propulseur
Après inhalation d'une bouffée, l'absorption de HFA 134a est très faible et rapide, la concentration maximale est atteinte en moins de 6 minutes.
Un très faible métabolisme hépatique avec formation d'acide trifluoroacétique et trifluorocétaldéhyde a été mis en évidence chez l'animal (souris et rats).
Néanmoins, les études cinétiques réalisées chez des patients après administration de HFA 134a en situation pathologique, n'ont pas mis en évidence la formation d'acide trifluoroacétique.
Dosage
Dosage - SALMÉTÉROL - voie inhalée
Suspension pour inhalation
Voie inhalée.
Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 4 ans :
+ Traitement symptomatique continu de l'asthme :
Dose usuelle : 50 µg matin et soir (2 inhalations de 25 µg matin et soir).
Dose maximale :
chez l'adulte : 100 µg matin et soir (4 inhalations de 25 µg matin et soir),
chez l'enfant de plus de 4 ans : il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de posologies supérieures à 50 µg deux fois par jour dans cette indication.
+ Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort :
50 µg (2 inhalations de 25 µg) 1/2 à 1 heure avant l'effort.
+ Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive :
chez l'adulte : 50 µg matin et soir (2 inhalations de 25 µg matin et soir)
Mode d'administration
Inhalation par distributeur avec embout buccal.
Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s'assure du bon usage de l'appareil.
Vérification du fonctionnement du dispositif :
Avant la première utilisation ou si l'inhalateur n'a pas été utilisé depuis plus d'une semaine, il conviendra, afin de vérifier son bon fonctionnement, de libérer deux bouffées de produit dans l'air. Pour cela, bien agiter l'inhalateur après avoir retiré le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté et presser sur la cartouche.
Utilisation du dispositif :
Après avoir retiré le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté de celui-ci, le patient devra :
vérifier l'absence de corps étrangers à l'intérieur et à l'extérieur de l'aérosol y compris dans l'embout buccal.
bien agiter l'aérosol afin de s'assurer de l'absence de tout corps étranger et que les composants de l'aérosol ont été correctement mélangés.
expirer profondément.
présenter l'embout buccal à l'entrée de la bouche sans le mordre, le fond de la cartouche métallique dirigé vers le haut.
commencer à inspirer en pressant sur la cartouche métallique tout en continuant à inspirer lentement et profondément.
retirer l'embout buccal et retenir sa respiration pendant au moins 10 secondes.
repositionner le capuchon sur l'embout buccal et appuyer fermement pour le remettre en position.
L'embout buccal de l'appareil de propulsion doit, par mesure d'hygiène, être nettoyé après emploi.
L'aérosol doit être nettoyé au moins une fois par semaine. Pour cela :
Retirer le capuchon de l'embout buccal.
Ne pas séparer la cartouche de l'applicateur en plastique.
Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et l'applicateur en plastique avec un chiffon sec.
Remettre le capuchon sur l'embout buccal.
Ne pas mettre la cartouche métallique dans l'eau.
En cas de mise en évidence chez le patient d'une mauvaise synchronisation main/poumon empêchant la coordination des mouvements inspiration/déclenchement de l'appareil, l'utilisation d'une chambre d'inhalation est indiquée. Une forme poudre mieux adaptée à ces patients est également disponible.
Voie inhalée.
Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 4 ans :
+ Traitement symptomatique continu de l'asthme :
Dose usuelle : 50 µg matin et soir.
Dose maximale :
chez l'adulte : 100 µg matin et soir (soit 2 doses de 50 µg à inhaler matin et soir),
chez l'enfant de plus de 4 ans : il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de posologies supérieures à 50 µg deux fois par jour dans cette indication.
+ Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort :
1 dose de 50 µg 1/2 à 1 heure avant l'effort.
+ Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive :
chez l'adulte : 1 dose de 50 µg matin et soir.
Mode d'administration
Inhalation par distributeur avec embout buccal.
Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s'assure du bon usage de l'appareil.
ouvrir le Diskus. Poussez le levier jusqu'en butée,
souffler à fond loin du Diskus pour vider les poumons,
placer l'embout buccal du Diskus entre les lèvres,
inspirer par la bouche aussi profondément que possible,
retenir brièvement la respiration,
refermer le Diskus.
Une fois les 28 ou 60 doses utilisées, il est inutile de forcer le levier : le Diskus doit être jeté.
Indications
Indications - SALMÉTÉROL - voie inhalée
Traitement symptomatique continu de l'asthme :
- chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à action rapide et de courte durée ;
- et/ou en cas de symptômes nocturnes ;
en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés.
Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.
N.B. : le salmétérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas de crise d'asthme, utiliser un bêta-2 mimétique d'action rapide et de courte durée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.
Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive.
N.B. : il n'y a pas lieu d'associer systématiquement un corticoïde inhalé à un bronchodilatateur dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive.
Effets indésirables
Effets indésirables - SALMÉTÉROL - voie inhalée
Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.
Les fréquences sont définies en fréquent (³1/100 et <1/10), peu fréquent (³1/1000 et <1/100), et très rare (<1/10000) y compris les cas isolés.
Les effets fréquents et peu fréquents ont généralement été décrits dans les essais cliniques. L'incidence correspondante dans le bras placebo n'a pas été prise en considération. Les effets indésirables « très rares » sont issus des notifications spontanées après commercialisation.
Les fréquences mentionnées ci-après ont été estimées pour une dose usuelle de 50 µg de salmétérol deux fois par jour.
Les fréquences avec la plus forte dose autorisée de 100 µg deux fois par jour ont aussi été prises en compte lorsque cela s'avérait nécessaire.
Classe organique | Effets indésirables | Fréquence |
Affections du système immunitaire
| Réactions d'hypersensibilité à type de : - urticaire | Peu fréquent |
- réactions anaphylactiques incluant dème, angio-dème, bronchospasme et choc anaphylactique | Très rare |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypokaliémie | Rare |
Hyperglycémie | Très rare |
Affections du système nerveux | Maux de tête, tremblements des extrémités | Fréquent |
Etourdissements | Rare |
Affections cardiaques | Palpitations | Fréquent |
Tachycardie | Peu fréquent |
Arythmies cardiaques (incluant fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) | Très rare |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Irritations de la bouche et de la gorge, bronchospasme paradoxal | Très rare |
Affections gastro-intestinales | Nausées | Très rare |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Crampes musculaires | Fréquent |
Arthralgies | Très rare |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Douleur thoracique non spécifique | Très rare |
Les tremblements et la tachycardie surviennent plus fréquemment quand les doses administrées sont supérieures à 50 µg deux fois par jour.
Surdosage
La répétition abusive des inhalations peut favoriser l'apparition d'effets indésirables tels que étourdissements, tremblements, tachycardie, troubles du rythme cardiaque, céphalées, nausées, hypokaliémie, hyperglycémie, augmentation de la pression artérielle systolique. La kaliémie devra être surveillée et si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium.
Conduite à tenir : traitement symptomatique. Les antidotes de choix sont les agents bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ceux-ci doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.
En cas de surdosage, le patient doit être pris en charge et surveillé de manière appropriée. La prise en charge doit reposer sur le tableau clinique ou sur les recommandations du centre national antipoison, le cas échéant.
Grossesse/Allaitement
Les données concernant l'utilisation du salmétérol pendant la grossesse sont limitées (moins de 300 issues de grossesses connues).
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur les fonctions de reproduction, à l'exception d'effets délétères sur le ftus à de très fortes doses .
Il n'existe pas d'étude contrôlée adaptée de l'utilisation du salmétérol chez la femme enceinte. Les effets du salmétérol chez la femme enceinte ne sont pas connus.
L'utilisation de SALMÉTÉROL au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le ftus. Les données de pharmacodynamie et de toxicologie disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du salmétérol dans le lait. Un risque chez le nourrisson allaitant ne peut être exclu.
La décision de poursuivre l'allaitement ou d'arrêter/s'abstenir d'un traitement par SALMÉTÉROL doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour le nourrisson et les bénéfices du traitement pour la mère.
Aucun effet sur la reproduction et la lactation chez le rat adulte ou deux générations successives ou sur le développement ftal des rats ou des lapins n'a été révélé lors d'études avec le HFA-134a.
Interactions avec d'autres médicaments
Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou s'opposer aux effets du salmétérol. Les bêta-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités, sauf nécessité absolue.
Une potentielle hypokaliémie sévère peut résulter d'un traitement par un bêta-2 agoniste. Une attention particulière devra être portée en cas d'asthme aigu grave car cet effet peut être majoré par une hypoxie et par un traitement concomitant par des dérivés de xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques.
Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4
L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique du salmétérol (Cmax multipliée par 1,4 et ASC multipliée par 15). Cette co-administration peut conduire à augmenter l'incidence d'autres effets systémiques lors d'un traitement par salmétérol (par exemple, prolongation de l'intervalle QTc et palpitations) comparativement à un traitement par du salmétérol seul ou par du kétoconazole seul .
Aucun effet cliniquement significatif n'a été mis en évidence sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et le taux de potassium sanguin. La co-administration de kétoconazole n'a augmenté, ni la demi-vie d'élimination du salmétérol, ni l'accumulation de salmétérol après administrations répétées.
L'administration concomitante de kétoconazole devra être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets indésirables systémiques d'un traitement par du salmétérol. Il existe probablement un risque similaire d'interaction avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).
Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4
La co-administration d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 6 jours a entraîné une petite augmentation, mais non statistiquement significative, de l'exposition plasmatique du salmétérol (Cmax multipliée par 1,4 et ASC multipliée par 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à une co-administration avec de l'érythromycine.