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Saxagliptine


Saxagliptine - la saxagliptine est un inhibiteur très puissant (ki : 1,3 nm), sélectif, réversible et compétitif de la dpp-4.


Saxagliptine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Saxagliptine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
SAXAGLIPTIN ANHYDROUS
Numéro CAS:
361442-04-8
Formule brute:
C18H25N3O2
Nomenclature de l'UICPA:
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-1-oxoethyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

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Composés chimiques

SAXAGLIPTINE
Dénomination commune internationale:
SAXAGLIPTIN ANHYDROUS
Numéro CAS:
361442-04-8
Formule brute:
C18H25N3O2
Nomenclature de l'UICPA:

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-1-oxoethyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

CHLORHYDRATE DE SAXAGLIPTINE
Dénomination commune internationale:
SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
709031-78-7
Formule brute:
C18H25N3O2.ClH
SAXAGLIPTIN MONOHYDRATE
Numéro CAS:
945667-22-1
Formule brute:
C18H25N3O2.H2O
SAXAGLIPTIN BENZOATE MONOHYDRATE
Numéro CAS:
1073057-33-6
Formule brute:
C18H25N3O2.C7H6O2.H2O
SAXAGLIPTIN TARTRATE HEMIHYDRATE
Numéro CAS:
1073057-37-0
Formule brute:
2C18H25N3O2.2C4H6O6.H2O
SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE DIHYDRATE
Numéro CAS:
1073057-20-1
Formule brute:
C18H25N3O2.ClH.2H2O

Saxagliptine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
saxagliptin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
saxagliptine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
saxagliptin hydrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Саксаглиптин
Pharmacopée américaine
saxagliptin anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
saxagliptinum
Pharmacopée chinoise
沙格列汀


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et à une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - SAXAGLIPTINE - voie orale

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption :La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng x h/ml et de 214 ng x h/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/ml et 47 ng/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la Cmax et l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif.
Interaction avec les aliments :L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC, comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Distribution :In vitro, la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine.
Biotransformation :La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.
Élimination :Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~ 230 ml/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~ 120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité :La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Populations particulières :
  • Insuffisance rénale :Une étude en ouvert portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L'étude a inclus des patients ayant une insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine comme une insuffisance rénale légère (approximativement DFG ≥ 45 à < 90 ml/min), modérée (approximativement DFG ≥ 30 à < 45 ml/min) ou sévère (approximativement DFG < 30 ml/min), ainsi que des patients ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse.Le degré de l'insuffisance rénale n'a pas modifié la Cmax de la saxagliptine ni de son principal métabolite. Chez des sujets avec une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de l'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient respectivement 1,2 et 1,7 fois plus élevées que les valeurs de l'ASC moyenne chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les augmentations de cette amplitude n'étant pas cliniquement pertinentes, un ajustement de la dose chez les patients avec une insuffisance rénale légère n'est pas recommandé. Chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée à sévère ou chez les sujets ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse, les valeurs d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont été de 2,1 et 4,5 fois plus élevées, respectivement, que les valeurs de l'ASC chez les patients ayant une fonction rénale normale.
  • Insuffisance hépatique :Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22 %, 7 % et 33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.
  • Patients âgés (≥ 65 ans) :Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif.C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'SAXAGLIPTINE n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.

Indications

Indications - SAXAGLIPTINE - usage systémique
SAXAGLIPTINE est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • en monothérapie quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication,
  • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris l'insuline, lorsque ces médicaments ne permettent pas d'assurer un contrôle adéquat de la glycémie .

Surdosage

L'administration d'SAXAGLIPTINE a été sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée).En cas de surdosage, des mesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).

Grossesse/Allaitement

Grossesse :L'utilisation de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses . Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. SAXAGLIPTINE ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement :On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité :L'effet de la saxagliptine sur la fertilité chez les humains n'a pas été étudiée. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité .

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