Sertindole

Le profil neuropharmacologique antipsychotique du sertindole résulte d'une part, de l'activité inhibitrice sélective des neurones dopaminergiques mésolimbiques et d'autre part, d'une activité inhibitrice équivalente sur les récepteurs centraux dopaminergiques D₂ et sérotoninergiques 5HT₂, ainsi que sur les récepteurs α₁-adrénergiques.

Les études de pharmacologie animale ont montré que le sertindole inhibe l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques (aire ventro-tegmentale mésolimbique (VTA)). Des doses 100 fois supérieures sont nécessaires pour inhiber l'activité des neurones nigrostriataux. L'inhibition de ces derniers est impliquée dans l'apparition des effets moteurs extrapyramidaux observés avec la plupart des antipsychotiques.

Les antipsychotiques sont connus pour augmenter les taux de prolactine sérique par blocage de la dopamine. Les taux de prolactine chez les patients traités par sertindole restent dans les limites de la normale, et ce, aussi bien dans les études à court terme que dans les études à long terme (1 an).

Le sertindole n'a pas d'effet sur les récepteurs muscariniques et histaminiques H₁. Ceci est confirmé par l'absence d'effets anticholinergiques et sédatifs liés à ces récepteurs.

Le sertindole est éliminé après métabolisation hépatique. La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 3 jours. En administration réitérée, la clairance du sertindole diminue pour atteindre en moyenne 14 l/h (la clairance apparente des femmes est 20 % environ inférieure à celle des hommes, bien que les clairances corrigées en fonction de la masse maigre soient comparables). Par conséquent, lors d'administrations répétées, l'accumulation est supérieure à celle prédite à partir d'une dose unique, en raison d'une biodisponibilité systémique accrue. Cependant, à l'état d'équilibre, la clairance ne dépend pas de la dose et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La variabilité interindividuelle modérée de la pharmacocinétique du sertindole est liée au polymorphisme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les patients présentant un déficit de cette enzyme hépatique, les clairances du sertindole sont la moitié ou le tiers de celles observées chez les métaboliseurs rapides. Pour cette raison, les taux plasmatiques chez les métaboliseurs lents (jusqu'à 10 % de la population) seront 2 à 3 fois supérieurs aux valeurs habituelles. Pour un patient donné, la concentration plasmatique du sertindole n'est pas prédictive de son efficacité. L'ajustement posologique sera individuel et basé sur l'efficacité et la tolérance clinique.

Le sertindole est bien absorbé, avec un T_max d'environ 10 heures après administration orale. Les différents dosages sont bioéquivalents. Les aliments et les antiacides contenant des sels d'aluminium et de magnésium ne modifient pas de manière cliniquement significative les paramètres d'absorption du sertindole (vitesse, quantité).

Le volume apparent de distribution (V_β/F) du sertindole après administration répétée est d'environ 20 l/kg. Environ 99,5 % du sertindole est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine et à la α₁-glycoprotéine acide. Chez les patients traités aux doses recommandées, 90 % des concentrations mesurées sont inférieures à 140 ng/ml (~ 320 nmol/l). Le sertindole pénètre dans les globules rouges avec un rapport sang/plasma de 1,0. Le sertindole traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain: le déhydrosertindole (par oxydation de l'anneau imidazolidinone) et le norsertindole (par N-désalkylation). A l'état d'équilibre, les concentrations de déhydrosertindole et de norsertindole sont d'environ, respectivement, 80 % et 40 % de celles de la molécule mère. L'activité du sertindole est principalement due à la molécule mère et les métabolites ne semblent pas avoir d'effets pharmacologiques significatifs chez l'homme.

Le sertindole et ses métabolites sont éliminés très lentement. 50 à 60 % de la quantité totale radiomarquée administrée par voie orale est retrouvée après 14 jours. Environ 4% de la dose sont éliminés par les urines sous forme inchangée (<1 %) et sous forme de métabolites. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination du produit et de ses métabolites.

Le sertindole s'administre par voie orale une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Chez les patients nécessitant une sédation, l’association avec une benzodiazépine est possible.

Note: une surveillance ECG est obligatoire avant le début du traitement par sertindole et au cours du traitement (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Chez tous les patients, le traitement par sertindole doit débuter à la dose de 4 mg par jour. La dose doit être augmentée par paliers de 4 mg tous les 4 à 5 jours jusqu'à atteindre la dose d'entretien journalière optimale comprise entre 12 et 20 mg. Les propriétés a₁-bloquantes du sertindole peuvent être à l’origine d’épisodes d’hypotension orthostatique lors de l’instauration du traitement. Une dose initiale de 8 mg ou une augmentation rapide de la posologie augmente de manière significative le risque d’hypotension orthostatique.

En fonction de la réponse individuelle du patient, la posologie peut être augmentée au maximum jusqu’à 20 mg/jour. Exceptionnellement, une posologie maximale de 24mg/jour peut être envisagée, bien que les études cliniques n’aient pas démontré, de manière constante, une plus grande efficacité pour des posologies supérieures à 20mg/jour et que l’allongement du QT peut être augmenté aux posologies les plus élevées.

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle des patients au cours de la période d’instauration du traitement ainsi qu’au début de la période du traitement d’entretien.

Une étude pharmacocinétique n'a pas montré de différence entre les sujets jeunes et âgés. Cependant, les données recueillies chez les patients de plus de 65 ans au cours des études cliniques restent limitées. Aussi, en l’attente de données cliniques complémentaires, le sertindole doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé. Une adaptation posologique plus lente et une dose d’entretien plus faible peuvent être appropriées chez les sujets âgés.

L’efficacité et la tolérance du sertindole n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Aucune adaptation posologique n’est à observer en cas d’insuffisance rénale (cf. 4.3 Contre-indications). La pharmacocinétique du sertindole n’est pas modifiée par l’hémodialyse.

En cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, une instauration posologique plus lente et une dose d’entretien plus faible sont requises.

Lors de la réintroduction d’un traitement par sertindole après un intervalle libre de moins d’une semaine, il n’est pas nécessaire de procéder à une réintroduction par paliers. La dose d’entretien peut être d’emblée prescrite au patient. Dans les autres cas, le schéma initial d’instauration avec augmentation des doses par paliers est recommandé. Un ECG sera effectué avant la ré-instauration du traitement.

Un traitement par sertindole peut être initié à l’arrêt d’un autre traitement par antipsychotique oral en suivant le schéma d’instauration progressif de traitement préconisé. Pour les patients traités par des antipsychotiques d’action prolongée, le relais par sertindole doit débuter à la place de l’injection suivante.

Le sertindole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

Pour des raisons de tolérance cardio-vasculaire, le sertindole doit uniquement être prescrit chez les patients ayant présenté une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.

Le sertindole ne doit pas être utilisé en traitement d'urgence pour le soulagement rapide des symptômes chez les patients en situation de crise.

Hypersensibilité au sertindole ou à l'un des excipients.

Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.

Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardio-vasculaires avérées, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'arythmies ou de bradycardie (< 50 battements/min).

De plus, le sertindole est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital et chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (QTc > 450 msec chez l'homme et QTc > 470 msec chez la femme).

Le sertindole est également contre-indiqué chez les patients traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement significatif du QT. Les classes de médicaments concernées sont:

Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l'intervalle QT sont également contre-indiqués comme par exemple, le cisapride et le lithium.

L'association du sertindole avec des médicaments inhibant les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée. Les classes de médicaments concernées sont:

Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour inhiber les isoenzymes CYP3A, tels que par exemple la cimétidine, sont également contre-indiqués.

Le sertindole est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Les effets indésirables du sertindole observés au cours des études cliniques d’incidence supérieure à 1% et significativement différente du placebo sont présentés par ordre décroissant de fréquence: rhinite/congestion nasale, troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat), vertiges, bouche sèche, hypotension orthostatique, prise de poids, œdèmes périphériques, dyspnée, paresthésies et prolongation de l’intervalle QT (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Le nombre de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux sous traitement par sertindole est comparable à celui observé sous placebo. De plus, dans les études cliniques contre placebo, le pourcentage de patients recevant du sertindole et nécessitant un traitement correcteur des symptômes extrapyramidaux ne s’est pas distingué de celui des patients recevant un placebo.

Certains effets indésirables apparaissent en début de traitement et disparaissent ensuite malgré la poursuite du traitement comme par exemple l’hypotension orthostatique.

très fréquents (>10%)

fréquents (1 - 10%)

peu fréquents (0,1 – 1%)

rares (0,01 – 0,1%)

très rares (< 0,01%)

Peu fréquents Hyperglycémie

Fréquents Vertiges, paresthésies

Peu fréquents Syncope, convulsions, troubles moteurs (en particulier dyskinésie tardive, cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Fréquents Œdèmes périphériques, hypotension orthostatique (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Peu fréquents Torsades de pointes (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Très fréquents Rhinite/congestion nasale

Fréquents Dyspnée

Fréquents Bouche sèche

Fréquents Troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat)

Fréquents Prise de poids, allongement du QT, hématurie, leucocyturie.

Le nombre de surdosages aigus observés avec le sertindole est limité. Des cas mortels ont été décrits. Cependant, des patients ayant ingéré des doses estimées jusqu'à 840 mg ont guéri sans séquelle. Au cours des surdosages ont été décrits: une somnolence, un ralentissement de l'élocution, une tachycardie, une hypotension et un allongement transitoire de la durée du QTc. Des cas de torsades de pointes (TdP) ont été décrits, souvent lors d'une association avec un autre médicament connu pour induire des TdP.

En cas de surdosage aigu, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires et maintenir une oxygénation adéquate.

Un monitorage continu de l'ECG et des signes vitaux doit être mis en place immédiatement. En cas d'un allongement du QTc, il est recommandé de poursuivre un monitorage en continu jusqu'à normalisation du QTc. La demi-vie du sertindole de 2 à 4 jours doit être prise en compte.

Une voie d'abord intraveineuse doit être posée. Une administration de charbon activé et un traitement par laxatifs doivent être envisagés. Il convient d'envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient impliqués.

Comme il n'y a pas d'antidote spécifique pour le sertindole et que celui-ci n'est pas dialysable, des mesures appropriées palliatives s'imposent. Il faut traiter l'hypotension et le collapsus cardio-vasculaire par des mesures appropriées, telles que l'administration de solutés intraveineux. En cas de nécessité de médicaments sympathomimétiques, il faut utiliser avec précaution l'adrénaline et la dopamine du fait de leurs effets β-stimulants qui, associés aux effets α₁-antagonistes du sertindole peuvent aggraver l'hypotension.

L'administration d'un antiarythmique tel que la quinidine, le disopyramide et le procaïnamide comporte un risque théorique d'allongement du QT qui peut s'ajouter à celui du sertindole.

En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique peut être prescrit. Il convient d'assurer une surveillance médicale et technique jusqu'au rétablissement du patient.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sertindole chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du sertindole. Des études de péri- et de post-natalité chez le rat ont montré une baisse de la fertilité de la descendance à une dose comparable à celle utilisée en thérapeutique humaine .

Pour cette raison, le sertindole ne sera pas utilisé au cours de la grossesse.

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme allaitante, néanmoins, une excrétion du sertindole dans le lait maternel est attendue.

Si un traitement par sertindole s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement devra être envisagé.

L'allongement de l'intervalle QT associé au traitement par sertindole peut être majoré par l'administration concomitante d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l'intervalle QT. De ce fait, ces médicaments sont contre-indiqués . Une telle interaction peut se produire par exemple entre la quinidine et le sertindole. En plus des effets sur la prolongation de l'intervalle QT , le CYP2D6 est inhibé de façon marquée par la quinidine.

Le sertindole est largement métabolisé par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A du système du cytochrome P450. Il existe un polymorphisme de l'isoenzyme 2D6 au sein de la population et les 2 isoenzymes peuvent être inhibées par différents médicaments psychotropes ainsi que d'autres médicaments .

Les concentrations plasmatiques de sertindole sont multipliées par 2 ou 3 chez des patients traités simultanément par la fluoxétine ou la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6), aussi le sertindole ne doit être utilisé en association avec ces médicaments ou d'autres inhibiteurs du CYP2D6 qu'avec une extrême précaution. Des doses d'entretien plus faibles de sertindole peuvent s'avérer nécessaires, et une surveillance par ECG doit être instaurée avant et après tout ajustement posologique de ces médicaments .

Des augmentations mineures (< 25 %) des concentrations plasmatiques du sertindole ont été observées avec les macrolides (par exemple l'érythromycine, un inhibiteur du CYP3A) et avec les antagonistes calciques (diltiazem, vérapamil). Cependant, les conséquences pourraient être plus importantes chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 du fait que le métabolisme du sertindole par les 2 isoenzymes CYP2D6 et CYP3A sera affecté en même temps. En conséquence, puisqu'il n'est pas possible d'identifier en routine les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6, l'association d'inhibiteurs du CYP3A au sertindole est contre-indiquée du fait d'une possible augmentation significative des taux de sertindole .

Le métabolisme du sertindole pourrait être significativement augmenté par les inducteurs enzymatiques des isoenzymes du CYP, notamment la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital, qui peuvent réduire la concentration plasmatique du sertindole d'un facteur 2 à 3. Une diminution de l'efficacité antipsychotique chez les patients recevant ces médicaments ou d'autres inducteurs enzymatiques peut nécessiter un ajustement de la posologie du sertindole vers les doses les plus élevées.