Pharmacodynamique
Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.
Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :
une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la précharge cardiaque ;
une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie ;
une action antispastique au niveau coronaire ;
une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque.
Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.
Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - voie orale
Après administration par voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination du dinitrate d'isosorbide est de 10 minutes; tandis que, pour une dose identique, par voie orale sans galénique particulière, la demi-vie est de 30 minutes.
Le dinitrate d'isosorbide subit une biotransformation hépatique et produit deux métabolites actifs: le 2-mononitrate d'isosorbide (demi-vie = 2h) et le 5-mononitrate d'isosorbide (demi-vie = 5h) dont les concentrations plasmatiques sont plus élevées (5 fois environ) que celles du 2-mononitrate.
SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE , sous forme galénique originale assure une libération prolongée du principe actif pendant une durée d'au moins 8 heures.
Pharmacocinétique - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - usage parentéral
Absorption
En perfusion IV à débit constant (2 à 2,5 mg/h), sans dose de charge, les concentrations plasmatiques en ditrinate d'SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE (DNIS) atteignent un pseudo-plateau d'équilibre en 90 à 120 min. de perfusion. La baisse de pression artérielle systolique et de travail cardiaque (produit pression systolique fréquence cardiaque) observée dès la 20ème min. de perfusion est maximale au plateau de concentration et se prolonge plus de 2 h après l'arrêt de celle-ci.
Distribution
Le DNIS en perfusion IV se caractérise par des paramètres de distribution élevés: le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de l'ordre de 4,35 ± 1,7 1/kg et la clairance systémique de l'ordre de 3,80 ± 1,48 1/min.
Biotransformation
La diffusion tissulaire, chez l'animal, est importante et rapide: le cur, les parois artérielles et veineuses notamment sont durablement imprégnées. Par cette voie, le DNIS est aussi métabolisé par les glutathions transférases hépatiques (dénitration en 2 et 5-mononitrates d'SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE ).
Élimination
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 65 ± 30 min. et s'apparente à celle trouvée après administration par voie perlinguale et orale.
Pharmacocinétique - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Le dinitrate d'isosorbide est immédiatement absorbé après application de l'aérosol, et son taux plasmatique maximal est atteint après cinq minutes. Lors d'une dose de 2,5 mg (= 2 pulvérisations), les taux maximaux s'élèvent en moyenne à 21,02 ng/ml en deux minutes, et à 34,31 ng/ml en cinq minutes.
La demi-vie d'élimination est de 19 minutes.
Le dinitrate d'isosorbide subit une biotransformation hépatique et donne naissance à deux métabolites actifs (quoique plus faiblement) : le 2-mononitrate d'isosorbide et le 5-mononitrate d'isosorbide dont les concentrations plasmatiques sont plus élevées (cinq fois environ) que celles du dinitrate d'isosorbide.
Par rapport aux comprimés de dinitrate d'isosorbide destinés à la voie sublinguale, l'aérosol augmente la vitesse de résorption du principe actif.
Dosage
Dosage - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - voie orale
Gélule à libération prolongée
Mode d'administration
Voie orale
Les gélules doivent être avalées directement sans les ouvrir.
Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter le phénomène d'échappement thérapeutique bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.
Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (bêta-bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant l'intervalle libre. La durée de l'intervalle libre est d'environ 12 heures.
Les modalités d'administration sont les mêmes dans le traitement préventif de la crise d'angor et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomène d'échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue. Dès le début du traitement, les formes les plus adaptées sont celles à libération prolongée. Les formes conventionnelles peuvent être utilisées si la posologie n'excède pas 60 mg par jour.
Dans l'insuffisance cardiaque, le phénomène d'échappement a également été observé. Il peut être au moins partiellement combattu par les thérapeutiques adjuvantes (diurétiques, IEC). Il est possible que son importance clinique soit moindre lorsque des fortes doses de dérivés nitrés sont utilisées.
Traitement préventif de la crise d'angor
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque gauche ou globale
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque réfractaire En raison de l'équilibre hémodynamique précaire de ces patients, les doses devront être augmentées très progressivement jusqu'à la dose maximale de 240 mg par 24 heures. Les doses élevées s'adressent à des cas exceptionnels de patients en général hospitalisés et donc sous surveillance clinique étroite. Les formes à libération prolongée sont particulièrement adaptées à ce type de patients car elles permettent d'atteindre les concentrations plasmatiques efficaces de manière très progressive.
Affections du système nerveux
Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.
Affections vasculaires
Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.
Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Troubles digestifs (nausées et vomissements).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Méthémoglobinémie.
Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash, érythème, prurit et urticaire.
Dosage - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - usage parentéral
Solution injectable
La voie intraveineuse est utilisée lorsqu'un effet rapide et soutenu est souhaité.
En perfusion veineuse continue à débit constant.
La posologie initiale est fonction du principe actif et de l'indication.
La posologie sera ensuite adaptée progressivement par paliers de 1 mg/h, en fonction de l'évolution clinique et hémodynamique (surveillance tensionnelle étroite).
L'utilisation prolongée au-delà de 4 à 5 jours de dérivés nitrés par voie intraveineuse expose à un phénomène d'échappement thérapeutique.
En l'absence d'insuffisance cardiaque (angor instable) :
posologie initiale : 2 à 4 mg/h
posologie d'entretien : 2 à 5 mg/h.
En cas d'insuffisance cardiaque :
posologie initiale : 2 à 4 mg/h
posologie d'entretien : 2 à 15 mg/h.
Adaptation posologique :
toutes les 45 min.
Si la tension artérielle systolique est inférieure à 110 mmHg ou si le patient est en état de déplétion hydrosodée, commencer de 1 à 3 mg/h.
En injection intraveineuse directe lente (2 min)
Utilisable en urgence (dème aigu du poumon) ou à la phase initiale d'un traitement, à la dose maximale de 2 mg.
Le relais de la voie intraveineuse peut être assuré par l'administration de dérivés nitrés par voie orale ou de dispositifs transdermiques.
Voie intracoronaire
La dose est fonction de l'effet recherché, la réponse est dose dépendante :
en présence d'un spasme artériel coronaire: une dose de 2 à 3 mg est nécessaire, une deuxième dose peut être utilisée quelques minutes plus tard ;
en l'absence de spasme artériel coronaire: des doses plus faibles, de 0,1 à 0,5 mg sont généralement suffisantes pour obtenir une vasodilatation coronaire maximale sans effet périphérique notable.
Dosage - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Solution
Angor
Traitement curatif :
En cas de crise, la posologie est d'une pulvérisation à renouveler une ou deux fois avec un intervalle de 2 à 3 minutes, si la crise persiste. Si la prise doit être renouvelée, il est conseillé au patient de s'asseoir et de rester assis pendant une dizaine de minutes après la deuxième administration.
Traitement préventif :
Une pulvérisation dans les 2 ou 3 minutes qui précèdent une circonstance susceptible de déclencher une crise d'angor (effort physique, brusque exposition au froid, rapport sexuel ou toute autre occasion de crise).
Dans les cas suivants, utiliser de préférence un dosage faible :
premier traitement par un dérivé nitré,
traitement vasodilatateur et/ou antihypertenseur associé,
prescription à un sujet âgé.
Mode d'administration
Voie sublinguale.
La pulvérisation doit être faite sous la langue ; c'est ainsi que le principe actif passe le plus rapidement dans le sang.
Indications
Indications - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - usage systémique
Traitement préventif de la crise d'angor.
Traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale, en association aux autres thérapeutiques usuelles.
Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants:
hypersensibilité aux dérivés nitrés,
état de choc, hypotension sévère,
en association au sildénafil :
chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, on ne doit pas prescrire de sildénafil tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré.
En cas de traitement par sildénafil, les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé au sildénafil n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de:
cardiomyopathie obstructive,
infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë,
hypertension intra-crânienne,
en cas d'allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - SOLUTION DE DINITRATE D'ISOSORBIDE - usage systémique
Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.
Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.
Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.
Troubles digestifs (nausées et vomissements).
Surdosage
En cas d'absorption massive, le plus souvent accidentelle, les dérivés nitrés peuvent entraîner une méthémoglobinémie, justifiant une prise en charge en milieu spécialisé.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du dinitrate d'isosorbide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du dinitrate d'isosorbide est déconseillée pendant la grossesse.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Sildénafil
Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
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