Pharmacodynamique
Le traitement d'un déficit en hormone de croissance entraîne une normalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse.
Les actions de la somatropine s'exercent en majorité par le biais de l'IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) qui est produit dans tous les tissus de l'organisme, mais essentiellement par le foie. L'IGF-I se fixe à plus de 90% aux protéines liantes (IGFBP), la principale d'entre elles étant l'IGFBP-3.
Cette hormone a un effet lipolytique et évite une déperdition protéique, en particulier lors d'un stress.
La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé par une augmentation des taux plasmatiques des marqueurs biochimiques osseux. Chez l'adulte la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois de traitement à cause d'une résorption osseuse plus importante, cependant la masse osseuse augmente au cours d'un traitement au long cours.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - SOMATROPINE - usage parentéral
Après perfusion intraveineuse de SOMATROPINE (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez neuf patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : demi-vie sérique de 21,1 ± 1,7 min, clairance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg.
L'injection sous-cutanée de 2,5 mg/m² de SOMATROPINE à 31 sujets sains (la somatropine endogène étant inhibée par perfusion continue de somatostatine) a donné les résultats suivants : concentration maximale d'hormone de croissance (42 à 46 ng/ml) après environ 4 heures. Puis le taux d'hormone de croissance a diminué avec une demi-vie d'environ 2,6 heures.
Dosage
Dosage - SOMATROPINE - usage parentéral
Solution injectable
Norditropine devra être prescrit uniquement par des médecins spécialisés dans ces indications thérapeutiques.
La posologie doit être adaptée à chaque patient et doit toujours être ajustée en fonction des résultats cliniques et biologiques du traitement.
Posologies généralement recommandées :
Population pédiatrique
Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
0,025 à 0,035 mg/kg/jour ou 0,7 à 1,0 mg/m2/jour
Si le déficit somatotrope persiste une fois la croissance achevée, le traitement par hormone de croissance devra être maintenu jusqu'au développement somatique complet de l'adulte, incluant la masse maigre et l'accrétion minérale osseuse (pour l'adaptation posologique, voir Déficit en hormone de croissance chez l'adulte).
Syndrome de Turner
0,045 à 0,067 mg/kg/jour ou 1,3 à 2,0 mg/m2/jour
Insuffisance rénale chronique
0,050 mg/kg/jour ou 1,4 mg/m2/jour
Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel
0,035 mg/kg/jour ou 1,0 mg/m²/jour
Une dose de 0,035 mg/kg/jour est habituellement recommandée jusqu'à ce que la taille finale soit atteinte . Le traitement devra être arrêté après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à + 1 DS.
Le traitement devra être arrêté si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et, si une confirmation est nécessaire, soit l'âge osseux > 14 ans (pour les filles) soit > 16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.
Population adulte
Déficit en hormone de croissance chez l'adulte
La posologie doit être adaptée en fonction des besoins de chaque patient.
Chez les patients ayant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance, la dose recommandée pour ré-instaurer le traitement est de 0,2 à 0,5 mg/jour. La dose devra ensuite être adaptée en fonction des concentrations en IGF-I.
Chez les patients avec un déficit somatotrope acquis à l'âge adulte, il est recommandé de débuter le traitement à une dose faible : 0,1 à 0,3 mg/jour. Il est recommandé d'augmenter la posologie progressivement par intervalles mensuels en fonction des résultats cliniques et des effets secondaires. La détermination du taux sérique d'IGF-I peut guider l'adaptation de la posologie. Les femmes peuvent nécessiter des doses plus élevées que les hommes, les hommes montrant une sensibilité croissante à l'IGF-I au fil du temps. Cela signifie qu'il y a un risque que les femmes, notamment celles qui reçoivent un traitement oestrogénique par voie orale, soient sous-traitées alors que les hommes sont sur-traités.
Les doses nécessaires diminuent avec l'âge. La posologie d'entretien varie considérablement d'un patient à l'autre mais elle dépasse rarement 1,0 mg/jour.
Mode d'administration
En général, il est recommandé d'administrer le médicament par voie sous-cutanée tous les soirs.
Il est nécessaire de varier le site d'injection pour prévenir l'apparition de lipoatrophies.
Poudre et solvant pour solution injectable
La posologie et le schéma d'administration doivent être adaptés à chaque patient.
L'injection doit être sous-cutanée et le point d'injection devra varier pour éviter l'apparition de lipoatrophies.
Retard de croissance lié à un déficit somatotrope chez l'enfant : en général, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou de 0,7 à 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour. Des doses plus élevées peuvent être utilisées.
Lorsque le déficit somatotrope acquis dans l'enfance persiste à l'adolescence, le traitement doit être continué jusqu'au développement somatique complet (concernant la composition corporelle, la densité osseuse). Pour le suivi, l'atteinte d'un pic normal de densité osseuse définie par un T-score > -1 (c'est-à-dire standardisé pour un pic normal de densité osseuse mesuré par absorptiométrie à rayons X en double énergie prenant en compte le sexe et l'ethnie) est un des objectifs thérapeutiques durant la période de transition.
Syndrome de Prader-Willi, afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle chez l'enfant : en général, la posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour soit 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les enfants dont la vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphyses sont presque soudées ne devront pas être traités.
Retard de croissance dans le syndrome de Turner : la posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,4 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique : la posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour (1,4 mg/m² de surface corporelle par jour). Des doses plus élevées peuvent être utilisées si la vitesse de croissance est trop faible. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois de traitement.
Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel : la posologie habituellement recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour (1 mg/m² de surface corporelle par jour) jusqu'à ce que la taille finale soit atteinte .
Le traitement devra être interrompu après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à +1 DS. Le traitement devra être interrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et, si une confirmation est nécessaire, l'âge osseux est > 14 ans (pour les filles) et > 16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.
Doses recommandées chez l'enfant :
| Indication | mg/kg de poids corporel (dose par jour) | mg/m2 de surface corporelle (dose par jour) |
Déficit en hormone de croissance | 0,025 - 0,035 | 0,7 - 1,0 |
Syndrome de Prader-Willi | 0,035 | 1,0 |
Syndrome de Turner | 0,045 - 0,050 | 1,4 |
Insuffisance rénale chronique | 0,045 - 0,050 | 1,4 |
Enfants nés petits pour l'âge gestationnel | 0,035 | 1,0 |
Déficit en hormone de croissance chez l'adulte :
Chez les patients qui continuent le traitement par hormone de croissance après un déficit somatotrope acquis dans l'enfance, la dose recommandée pour redémarrer est de 0,2 à 0,5 mg par jour. La dose doit être progressivement augmentée ou diminuée en fonction des besoins individuels du patient, déterminés par le taux d'IGF-I.
Chez les patients qui ont un déficit somatotrope acquis à l'âge adulte, le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour. La dose peut être augmentée progressivement en fonction des besoins individuels du patient, déterminés par le taux d'IGF‑I.
Dans les deux cas, le traitement doit conduire à obtenir des concentrations d'IGF-I, en fonction de l'âge, ne dépassant pas la limite de 2 DS. Les patients dont le taux d'IGF-I est normal au début du traitement devront recevoir de l'hormone de croissance jusqu'à atteindre un taux d'IGF-I dans les limites supérieures de la normale, sans excéder 2 DS. La réponse clinique, de même que les effets indésirables peuvent également guider l'adaptation de la posologie.
Certains patients qui ont un déficit somatotrope ne normalisent pas leur taux d'IGF-I, malgré une bonne réponse clinique. Ils n'ont donc pas besoin d'une escalade de dose. La dose d'entretien excède rarement 1,0 mg par jour. Les femmes peuvent nécessiter des doses plus élevées que les hommes ; les hommes montrant une sensibilité croissante à l'IGF-1 au fil du temps. Cela signifie qu'il y a un risque que les femmes, notamment celles qui reçoivent un traitement oestrogénique par voie orale, soient sous-traitées alors que les hommes sont sur-traités.
Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d'hormone somatotrope devra être contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d'hormone de croissance diminuant avec l'âge, une réduction de la posologie est nécessaire. Chez les patients de plus de 60 ans, le traitement doit être initié à une dose de 0,1 à 0,2 mg par jour. Cette posologie doit être augmentée progressivement en fonction des besoins individuels du patient. La dose minimale efficace devra être utilisée. La dose d'entretien chez ces patients excède rarement 0,5 mg par jour.
Indications
Indications - SOMATROPINE - usage systémique
Enfants :
Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
Retard de croissance chez les filles présentant une dysgénésie gonadique (Syndrome de Turner).
Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique.
Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (PTAG) avec un poids et/ou une taille de naissance inférieure à -2 DS, n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.
Adultes :
Déficit somatotrope acquis dans l'enfance :
Une fois leur croissance achevée, la capacité sécrétoire en hormone de croissance devra être réévaluée chez les patients ayant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance. Aucun test n'est requis chez les patients ayant plus de trois déficits hormonaux hypophysaires, chez les patients ayant un déficit somatotrope sévère dû à une cause génétique définie, dû à des anomalies structurales hypothalamo-hypophysaires, dû à des tumeurs du système nerveux central ou dû à une irradiation intra-crânienne à forte dose, ou chez les patients ayant un déficit somatotrope secondaire à une pathologie ou une atteinte hypothalamo-hypophysaire, si le dosage d'IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) est < -2 DS au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par hormone de croissance.
Chez tous les autres patients, un dosage d'IGF-I et un test dynamique de stimulation à l'hormone de croissance sont exigés.
Déficit somatotrope acquis à l'âge adulte :
Déficit somatotrope important dans le cadre d'une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue, d'une irradiation intra-crânienne ou d'une lésion cérébrale traumatique. Le déficit somatotrope devra être associé à un autre axe déficitaire, autre que la prolactine. Le déficit somatotrope devra être mis en évidence lors d'une épreuve dynamique après instauration d'une substitution hormonale adéquate de tout autre déficit hormonal.
Chez l'adulte, l'hypoglycémie insulinique est l'épreuve dynamique de choix. Lorsque l'hypoglycémie insulinique est contre-indiquée, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l'arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle du test de l'hypoglycémie insulinique.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.
Tout signe témoin de tumeurs malignes actives. En présence d'une néoplasie intracrânienne, son inactivité doit être avérée et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant d'instaurer le traitement. Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisance respiratoire aiguë ou à des situations similaires ne doivent pas être traités par somatropine.
Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement par somatropine devra être interrompu pendant la transplantation rénale.
Effets indésirables
Effets indésirables - SOMATROPINE - usage systémique
Jusqu'à 10 % des patients peuvent voir apparaître rougeurs et démangeaisons au site d'injection, particulièrement en cas d'administration par voie sous-cutanée.
Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif par hormone de croissance. dème, gonflement articulaire, arthralgie, myalgie et paresthésie peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique. Cependant, ces symptômes ou signes cliniques sont généralement transitoires et dose-dépendants.
Les patients adultes atteints d'un déficit en hormone de croissance, diagnostiqué dès l'enfance, ont rapporté des effets indésirables moins fréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance acquis à l'âge adulte.
Certains patients développent des anticorps anti-somatropine; l'importance clinique de ces anticorps est inconnue, bien qu'à ce jour ces anticorps aient une capacité de liaison réduite et n'aient pas été associés à une diminution de la croissance, excepté chez les patients atteints de délétion génétique. Dans de très rares cas, lorsque la petite taille est due à une délétion du gène de l'hormone de croissance, le traitement par hormone de croissance peut induire le développement d'anticorps limitant la croissance.
Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients atteints de déficit en hormone de croissance, parmi lesquels certains avaient été traités par de la somatropine. Toutefois, une incidence accrue de la leucémie chez les personnes traitées par hormone de croissance sans facteurs prédisposants n'a pas été démontrée.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité.
| Classification par appareil/système | Fréquent (≥1/100, <1/10) | Peu fréquent (≥1/1000, <1/100) | Très rare (<1/10 000) | Fréquence indéterminée | |
Affections du système nerveux | | Hypertension intracrânienne idiopathique (hypertension intracrânienne bénigne). | | | |
| | Syndrome du canal Carpien. | | Maux de tête (isolés). | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Epiphysiolyse de la tête fémorale (epiphysiolysis capitis femoris), ou nécrose de la tête fémorale. | | |
Affections endocriniennes | | | Hypothyroïdie. | | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Chez l'adulte:rétention hydrique: dème périphérique, raideur, arthralgie, myalgie, paresthésie. | Chez l'enfant: rétention hydrique: dème périphérique, raideur, arthralgie, myalgie, paresthésie. | | Résistance à l'insuline pouvant conduire à un hyperinsulinisme et, dans de rares cas, à une hyperglycémie. | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réactions au site d'injection: lipoatrophie localisée, qui peut être évitée en variant les sites d'injection. | | | | |
Surdosage
Aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté. Cependant, dépasser les doses recommandées peut entraîner des effets indésirables. Un surdosage peut provoquer une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie. De plus, un surdosage de somatropine pourrait déclencher des manifestations de rétention hydrique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études animales sont insuffisantes et/ou il n'y a pas de données disponibles chez l'animal concernant les effets sur la gestation, le développement embryonnaire/ftal, la parturition ou le développement post-natal . Il n'y a pas de données cliniques disponibles concernant l'exposition chez les femmes enceintes. Par conséquent, les médicaments à base de somatropine ne sont pas recommandés, ni au cours de la grossesse, ni chez la femme en âge de procréer et qui n'utilise pas de moyen de contraception.
Allaitement
Aucune étude clinique concernant la somatropine n'a été réalisée chez des femmes durant l'allaitement. Il n'existe aucune donnée concernant le passage de la somatropine dans le lait maternel. C'est pourquoi la somatropine doit être administrée avec prudence chez la femme qui allaite.
Interactions avec d'autres médicaments
L'administration concomitante de glucocorticoïdes inhibe les effets de la somatropine sur la croissance.
Chez les patients atteints d'un déficit en hormone corticotrope (ACTH), la posologie du traitement substitutif par glucocorticoïdes doit être soigneusement adaptée afin d'éviter tout effet inhibiteur sur l'hormone de croissance.
Des données issues d'une étude d'interaction réalisée chez des adultes atteints de déficit en hormone de croissance suggèrent que l'administration de somatropine peut augmenter la clairance de substances connues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. La clairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (ex.: stéroïdes sexuels, corticostéroïdes, anticonvulsivants et cyclosporine) peut être particulièrement augmentée, ce qui se traduit par une diminution des niveaux de concentration plasmatique de ces substances. Les conséquences cliniques de cet effet ne sont pas connues.
Français
Русский
