Pharmacodynamique
La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl.
Comme les autres agents alkylants, la streptozocine inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN et est faiblement active sur les synthèses protéiques et de l'ARN. Le mécanisme de l'action diabétogène est encore incomplètement connu.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - STREPTOZOCINE - usage parentéral
Administrée par voie intraveineuse, la streptozocine disparaît très rapidement de la circulation. Chez l'homme, la demi-vie biologique est de 35 minutes.
Les études chez l'homme ont montré que 60-72 % de la dose administrée peuvent être retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration, dont 10-20 % sous forme inchangée. Les métabolites n'ont pas encore été identifiés.
Dosage
Dosage - STREPTOZOCINE - usage parentéral
Lyophilisat pour préparation injectable
Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de l'ordre de 15 à 30 minutes). Il est inactif par voie orale (cf. conditions d'utilisation et de délivrance).
Ce médicament doit être administré avec prudence au travers d'une ligne de perfusion directe puisqu'il s'agit d'un produit vésicant.
Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle (en m2).
Deux schémas posologiques peuvent être utilisés:
Traitement quotidien
La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m2 de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusqu'à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique maximal, ou l'apparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma n'est pas recommandée.
Traitement hebdomadaire
Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m2 de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patients pour lesquels il n'a pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui il n'a pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitement précédent.
Cependant, une dose de 1500 mg/m2 de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).
Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq jours environ. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que l'on ne peut pas améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.
La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de l'ordre de 2000 mg/m2 de surface corporelle.
La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de l'ordre de 4000 mg/m2 de surface corporelle.
La durée idéale du traitement d'entretien n'a pas encore été établie, quel que soit le schéma utilisé.
Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de l'insulinémie en période de jeûne permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.
Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille de la masse tumorale et des adénopathies.
Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponse thérapeutique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoral des métastases.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Attention : Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement. |
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Mode d'emploi
Association
Ce médicament peut faire l'objet d'un traitement associé avec le 5 fluoro-uracile (5-FU) selon le protocole suivant:
streptozocine 500 mg/m2/jour pendant 5 jours,
5 FU 400 mg/m2/jour pendant 5 jours,
Traitement à renouveler à six semaines d'intervalle.
Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas d'insuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire (apparaissant en général en cas d'association de la streptozocine avec une chimiothérapie) .
Indications
Indications - STREPTOZOCINE - usage systémique
Traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots de Langerhans.
Traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées.
L'association avec le 5 fluoro-uracile a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.
Contre-indications
Insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min)
Vaccins vivants et vivants atténués
Allaitement
Effets indésirables
Effets indésirables - STREPTOZOCINE - usage systémique
Affections du rein et des voies urinaires :
La toxicité rénale est observée chez de nombreux patients traités (28-73 % selon les séries).
Elle peut se manifester par une augmentation de l'urémie et de l'azotémie, une anurie, une protéinurie, une hypophosphatémie, une hyperchlorémie, une acidose rénale tubulaire pouvant être associée à un syndrome Falconi-Like, mis en évidence par une glycosurie, une acétonurie, et une aminoacidurie, qui sont les signes de dysfonctionnements glomérulaires et tubulaires. Une hypokaliémie et une hypocalcémie peuvent aussi apparaître.
L'hypophosphatémie et une protéinurie modérée constituent les premières manifestations d'altération de la fonction rénale, une réduction des doses est alors recommandée ; la majoration de cette protéinurie et surtout l'apparition de signes d'atteinte tubulaire proximale doivent entraîner l'interruption du traitement. L'augmentation de l'urémie, de l'azotémie et de la créatinémie apparaissent généralement plus tard au cours du traitement .
Affections gastro-intestinales :
Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiter l'interruption du traitement. Des cas de diarrhées ont également été signalés.
Affections hépatobiliaires :
Une toxicité hépatique a été observée chez certains patients (élévation des enzymes hépatiques, hypoalbuminémie).
Une élévation transitoire des concentrations sériques en ASAT, ALAT, LDH et/ou en phosphatases alcalines apparaît chez environ 25% des patients traités par la streptozocine. De même, il a été rapporté une augmentation de la bilirubine sérique et une hypoalbuminémie. Les effets hépatique sévères à fatals sont rares.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Toxicité médullaire/hématologique rare, le plus souvent légère à modérée et réversible impliquant le plus souvent des décroissances légères dans les valeurs d'hématocrite. Cependant, quelques cas de leucopénie et de thrombopénie importantes avec issue fatale ont été rapportés.
Une insuffisance médullaire légère à modérée, se traduisant par une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (diminution de l'hématocrite et du taux d'hémoglobine) apparaît chez 10 à 20% des patients traités. L'insuffisance médullaire peut être cumulative et plus sévère chez des patients précédemment traités avec d'autres agents antinéoplasiques ou par radiothérapie. Les Nadir des leucocytes et des plaquettes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après le traitement. Une éosinophilie asymptomatique a aussi été rapportée, mais disparaît à l'arrêt du traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Un choc insulinique, avec hypoglycémie, a été rarement rapporté chez des patients ayant des insulinomes, généralement dans les 24 heures après l'administration de streptozocine.
Des anomalies, faibles à modérées, de la tolérance au glucose ont été notées. Elles ont été le plus souvent réversibles. Deux cas réversibles de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Une nécrose grave a été rapportée suite à l'extravasation du produit. Une sensation de brûlures, du site d'injection jusqu'au bras, a été rapportée chez certains patients suite à une administration en bolus. Une fièvre est rarement apparue.
Affections du système nerveux / Affections psychiatriques :
Confusion, léthargie et dépression chez un nombre limité de patients recevant une administration I.V. en continue durant 5 jours. Des effets sur le SNC n'ont pas été signalés avec les autres modes d'administration.
Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu à la streptozocine. Il faut donc éviter un surdosage, et pour cela mesurer le risque potentiel d'un surdosage, évaluer avec prudence la dose à administrer et mettre en place des mesures de diagnostic et de traitement.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Comme avec d'autres cytostatiques et agents mutagènes, l'administration de ce médicament n'est pas recommandée chez la femme enceinte.
Allaitement
Le passage de la streptozocine dans le lait maternel n'a pas été établi. Par prudence l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Antivitamine K (AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Interactions spécifiques à la streptozocine
Ce médicament ne doit pas être utilisé en association ou séquentiellement avec d'autres produits possédant une néphrotoxicité potentielle.
La streptozocine peut diminuer l'élimination de médicaments éliminés principalement par voie hépato-biliaire, notamment l'adriamycine, et majorer en conséquence leur toxicité.
Il a été rapporté que la streptozocine prolonge la demi-vie d'élimination de la doxorubicine. En cas d'administration simultanée de ces deux médicaments, une réduction de dose de la doxorubicine doit être envisagée.
L'administration d'amphotéricine B avec des agents antinéoplasiques, dont la streptozocine, peut augmenter le risque de néphrotoxicité, d'hypotension et de bronchospasme. Si l'association de ces agents est nécessaire, il est conseillé de surveiller étroitement la pression artérielle, ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire.
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