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Sunitinib


Sunitinib - le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (rtk) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer.


Sunitinib - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Sunitinib - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
SUNITINIB
Numéro CAS:
557795-19-4
Formule brute:
C22H27FN4O2

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Composés chimiques

MALATE DE SUNITINIB
Dénomination commune internationale:
SUNITINIB MALATE
Numéro CAS:
341031-54-7
Formule brute:
C22H27FN4O2
Nomenclature de l'UICPA:

N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-indolin-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid

N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid

SUNITINIB
Numéro CAS:
557795-19-4
Formule brute:
C22H27FN4O2
SUNITINIB MALEATE
Numéro CAS:
1126641-10-8
Formule brute:
C22H27FN4O2.C4H4O4

Sunitinib - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
sunitinib
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
malate de sunitinib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
sunitinib malate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Сунитиниб
Pharmacopée américaine
sunitinib malate
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
sunitinibum
Pharmacopée chinoise
舒尼替尼


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • capsule
  • gélule

Pharmacodynamique

Le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), du récepteur Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteur stimulant la formation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique de la lignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulaires ont montré que le principal métabolite du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur que le sunitinib.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - SUNITINIB - voie orale

La pharmacocinétique du sunitinib a été étudiée chez 135 volontaires sains et 266 patients présentant une tumeur solide. Les données pharmacocinétiques étaient similaires dans toutes les populations de patients présentant des tumeurs solides et chez les volontaires sains.
Dans l'éventail de doses comprises entre 25 et 100 mg, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et la Cmax augmentent de façon proportionnelle en fonction de la dose. Sous l'effet répété des doses journalières, le sunitinib s'accumule et sa concentration est multipliée par 3 à 4, et celle de son principal métabolite actif par 7 à 10. Les concentrations à l'équilibre du sunitinib et de son principal métabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au 14e jour, les concentrations plasmatiques cumulées du sunitinib et de son métabolite actif sont comprises entre 62,9 et 101 ng/mL et correspondent aux concentrations cibles, anticipées d'après les résultats des études précliniques, qui inhibent in vitro la phosphorylation du récepteur et provoquent l'arrêt ou le ralentissement de la croissance tumorale in vivo. Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l'exposition au médicament. Aucune modification significative de la pharmacocinétique du sunitinib ou de son principal métabolite actif n'a été observée lors de l'administration de doses journalières répétées, ni lors de cycles répétés avec les schémas posologiques testés.
Absorption
Les concentrations maximales (Cmax) de sunitinib sont généralement atteintes entre 6 à 12 heures (Tmax) après l'administration orale de sunitinib.
La biodisponibilité de sunitinib n'est pas affectée par la prise de nourriture.
Distribution
In vitro, la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines est respectivement de 95 % et 90 % et ne semble pas dépendre de la concentration. Le volume de distribution apparent du sunitinib (Vd) est important – 2230 L, ce qui indique une distribution tissulaire.
Interactions métaboliques
Les valeurs de Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochrome (CYP) testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11) indiquent qu'il est peu probable que le sunitinib et son principal métabolite actif induisent le métabolisme d'autres substances actives susceptibles d'être métabolisés par ces enzymes, de manière cliniquement significative.
Biotransformation
Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoforme du cytochrome P450, qui produit son principal métabolite actif, le deséthyl de sunitinib, lequel est ensuite de nouveau métabolisé par la même isoenzyme.
L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants ou d'inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d'une altération possible des niveaux plasmatiques de sunitinib .
Elimination
L'excrétion se fait principalement par les selles (61 %) ; seulement 16 % de la dose de sunitinib administrée est éliminée par voie rénale sous la forme de substance active inchangée ou de ses métabolites. Le sunitinib et son principal métabolite actif représentent la plus grande partie des composés retrouvés dans le plasma, l'urine et les selles, soit respectivement 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité mesurée sur des échantillons groupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans les urines et les selles, mais n'ont généralement pas été retrouvés dans le plasma. Les valeurs de la clairance orale totale (CL/F) étaient comprises entre 34 et 62 L/h. Après administration orale chez des volontaires sains, les demi-vies d'élimination du sunitinib et de son principal métabolite actif déséthylé sont respectivement comprises entre environ 40 et 60 heures, et 80 et 110 heures.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Le sunitinib et son métabolite primaire sont essentiellement métabolisés par le foie. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les patients ayant une fonction hépatique normale les concentrations systémiques étaient similaires, après l'administration d'une dose unique de sunitinib. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Les patients dont les taux d'ALAT ou d'ASAT étaient supérieurs à 2,5 × LSN (limite supérieure de la normale) ou supérieurs à 5,0 × LSN en présence de métastases hépatiques, ont été exclus des études chez les patients atteints d'un cancer.
Insuffisance rénale
Les analyses de pharmacocinétique de population ont indiqué que la clairance apparente de sunitinib (CL/F) n'était pas affectée par la clairance de la créatinine dans les fourchettes de valeurs évaluées (42–347 mL/min).
Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (CLcr < 30 mL/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 mL/min), les concentrations plasmatiques étaient similaires après l'administration d'une dose unique de sunitinib. Bien que le sunitinib et son métabolite principal ne soient pas éliminés par hémodialyse chez les patients présentant une IRT, les concentrations plasmatiques totales étaient inférieures de 47 % pour le sunitinib et de 31 % pour son métabolite principal par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Poids, indice de performance
Les analyses pharmacocinétiques de population de données démographiques indiquent qu'aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire en fonction du poids, ou de l'indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sexe
Les données disponibles indiquent que les femmes sont susceptibles de présenter une clairance apparente (CL/F) du sunitinib de 30 % inférieure à celles des hommes : néanmoins cette différence ne nécessite pas de procéder à des ajustements de la dose initiale.
Population pédiatrique
L'expérience en matière d'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques reste limitée . Les analyses de population de PK sur un ensemble de données regroupées provenant de patients adultes atteints de GIST et de tumeurs solides et de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides ont été finalisées. Les analyses de modélisation des covariables par étapes ont été réalisées pour évaluer l'effet de l'âge et de la corpulence (poids corporel total ou surface corporelle) ainsi que d'autres co-variables sur les paramètres pharmacocinétiques importants pour le sunitinib et son métabolite actif. Parmi les co-variables testées, liées à l'âge et à la corpulence, l'âge était une co-variable significative sur la clairance apparente du sunitinib (plus le patient pédiatrique était jeune, plus la clairance apparente était faible). De façon similaire, la surface corporelle était une co-variable significative pour la clairance apparente du métabolite actif (plus la surface corporelle est faible, plus la clairance apparente est faible). D'après les résultats finaux de simulation de l'essai sur le modèle de PK et, en tenant compte de tous les effets des variables, une dose de sunitinib de 25 mg/m2/jour chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 17 ans) atteints de GIST permet d'envisager des expositions au sunitinib comparables à celles des patients adultes atteints de GIST et traités par 50 mg/jour, selon le schéma 4/2.

Dosage

Dosage - SUNITINIB - voie orale
Gélule
Le traitement par sunitinib doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.
Dans les GIST et les MRCC, la dose de SUNITINIB recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d'une prise quotidienne pendant 4 semaines consécutives, suivie d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines.
Dans les pNET, la dose de SUNITINIB recommandée est de 37,5 mg, par voie orale, à raison d'une prise quotidienne, sans fenêtre thérapeutique préétablie.
Ajustements de doses
Tolérance et innocuité
Dans les GIST et les MRCC, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. La dose journalière ne devra pas excéder 75 mg ni être inférieure à 25 mg.
Dans les pNET, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. La dose maximale administrée au cours de l'étude de phase III pNET était de 50 mg par jour.
Des interruptions de doses pourront être envisagées selon la tolérance individuelle au traitement.
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée . Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib administrée pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu'à 87,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 62,5 mg par jour pour les pNET) sous étroite surveillance de la tolérance.
L'administration concomitante de sunitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole devra être évitée . Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib pourra être diminuée jusqu'à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 25 mg par jour pour les pNET, sous étroite surveillance de la tolérance.
Le choix d'un traitement médicamenteux alternatif concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction ou l'inhibition du CYP3A4 devra être envisagé.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du sunitinib n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. En revanche, aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Personnes âgées
Environ un tiers des patients ayant participé aux études cliniques qui ont reçu le sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative relative à la tolérance ou à l'efficacité n'a été observée par rapport à des patients plus jeunes.
Altération de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale du sunitinib n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B de Child-Pugh). Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et par conséquent son utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne peut pas être recommandée .
Altération de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale de sunitinib n'est exigé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (modérée à sévère) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De tels ajustements doivent être fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle .
Mode d'administration
SUNITINIB est destiné à une administration orale. SUNITINIB peut être pris au cours ou en dehors d'un repas.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit prendre la dose habituellement prescrite, le jour suivant.

Indications

Indications - SUNITINIB - usage systémique
Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
SUNITINIB est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte, après échec d'un traitement par imatinib dû à une résistance ou à une intolérance.
Cancer du rein métastatique (MRCC)
SUNITINIB est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés/métastatiques (MRCC) chez l'adulte.
Tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET)
SUNITINIB est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez l'adulte.

Effets indésirables

Effets indésirables - SUNITINIB - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves associés au sunitinib, dont certains d'issue fatale, sont l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, l'embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et les hémorragies (par exemple, hémorragie des voies respiratoires, gastro-intestinale, tumorale, des voies urinaires ou cérébrale). Les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (survenus chez des patients au cours des essais d'enregistrement RCC, GIST et pNET) ont inclus la diminution de l'appétit, les troubles du goût, l'hypertension, la fatigue, les troubles gastro-intestinaux (tels que diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsie et vomissements), la décoloration de la peau et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent diminuer avec la poursuite du traitement. Une hypothyroïdie peut se développer en cours de traitement. Des troubles hématologiques (tels que neutropénie, thrombocytopénie et anémie) sont parmi les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avec le médicament.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints de GIST, MRCC et pNET dans les données fusionnées de 7 115 patients sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (NCI-CTCAE). Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques après la commercialisation sont également inclus. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 - Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000, < 1/100
Rare
≥ 1/10 000, < 1/1 000
Infectins et infestations
Infections viralesa
Infections respiratoiresb,*
Abcèsc,*
Infections fongiquesd
Infections des voies urinaires
Infections cutanéese
Sepsisf,*
Fasciite nécrosante*
Infections bactériennesg
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie
Thrombocytopénie
Anémie
Leucopénie
Lymphopénie
Pancytopénie
Microangiopathie thrombotiqueh,*
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Angio-œdème
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétiti
Déshydratation
Hypoglycémie
Syndrome de lyse tumorale*
Affections psychiatriques
Insomnie
Dépression
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Céphalées
Troubles du goûtj
Neuropathie périphérique
Paresthésie
Hypoesthésie
Hyperesthésie
Hémorragie cérébrale*
Accident vasculaire cérébral*
Accident ischémique transitoire
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
Affections oculaires
Œdème périorbitaire
Œdème des paupières
Augmentation des sécrétions lacrymales
Affections cardiaques
Ischémie myocardiquek,*
Fraction d'éjection ventriculaire diminuéel
Insuffisance cardiaque congestive
Infarctus du myocardem,*
Insuffisance cardiaque*
Cardiomyopathie*
Épanchement péricardique
Allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardio-gramme
Insuffisance ventriculaire gauche*
Torsade de pointes
Affections vasculaires
Hypertension
Thrombose veineuse profonde
Bouffée de chaleur
Bouffée vasomotrice
Hémorragie tumorale*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Epistaxis
Toux
Embolie pulmonaire*
Épanchement pleural*
Hémoptysie
Dyspnée d'effort
Douleur oro-pharyngéen
Congestion nasale
Sécheresse nasale
Hémorragie pulmonaire*
Insuffisance respiratoire*
Affections gastro-intestinales
Stomatite
Douleur abdominalep
Vomissements
Diarrhée
Dyspepsie
Nausées
Constipation
Reflux gastro-œsophagien
Dysphagie
Hémorragie gastro-intestinale*
Œsophagite*
Distension abdominale
Gêne abdominale
Hémorragie rectale
Saignement gingival
Ulcération buccale
Proctalgie
Chéilite
Hémorroïdes
Glossodynie
Douleur buccale
Sécheresse de la bouche
Flatulence
Gêne buccale
Eructation
Perforation gastro-intestinaleq,*
Pancréatite
Fistule anale
Affections hépatobiliaires
Insuffisance hépatique*
Cholécystiter,*
Fonction hépatique anormale
Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Décoloration de la peaus
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire
Rasht
Modification de la couleur des cheveux
Sécheresse de la peau
Exfoliation cutanée
Réaction cutanéeu
Eczéma
Ampoules
Erythème
Alopécie
Acné
Prurit
Hyperpigmentation de la peau
Lésion cutanée
Hyperkératose
Dermatite
Altération des onglesv
Érythème polymorphe*
Syndrome de Stevens-Johnson*
Pyoderma gangrenosum
Nécrolyse épidermique toxique*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleurs des extrémités
Arthralgie
Mal de dos
Douleur musculo-squelettique
Spasmes musculaires
Myalgie
Faiblesse musculaire
Ostéonécrose de la mâchoire
Fistule*
Rhabdomyolyse*
Myopathie
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale*
Insuffisance rénale aiguë*
Chromaturie
Protéinurie
Hémorragie des voies urinaires
Syndrome néphrotique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Inflammation des muqueuses
Fatiguew
Œdèmex
Pyrexie
Douleur thoracique
Douleur
Syndrome pseudo-grippal
Frissons
Trouble de la cicatrisation
Investigations
Perte de poids
Diminution des globules blancs
Elévation de la lipase
Diminution des plaquettes
Diminution du taux d'hémoglobine
Élévation de l'amylasey
Élévation de l'aspartate aminotransférase
Élévation de l'alanine aminotransférase
Élévation de la créatinine sérique
Augmentation de la tension artérielle
Elévation de l'uricémie
Élévation de la créatinine phosphokinase sérique
Augmentation de la concentration de thyrotropine (TSH)
Les termes suivants ont été combinés :
a Rhinopharyngite et herpès buccal
b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie et infection des voies respiratoires
c Abcès, abcès de membre, abcès anal, abcès gingival, abcès hépatique, abcès pancréatique, abcès du périnée, abcès périrectal, abcès rectal, abcès sous-cutané et abcès dentaire
d Candidose œsophagienne et candidose orale
e Cellulite et infection cutanée
f Sepsis et choc septique
g Abcès abdominal, sepsis abdominal, diverticulite et ostéomyélite
h Microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique urémique
i Diminution de l'appétit et anorexie
j Dysgueusie, agueusie et trouble du goût
k Syndrome coronaire aigu, angine de poitrine, angor instable, occlusion de l'artère coronaire, ischémie myocardique
l Fraction d'éjection ventriculaire diminuée/anormale
m Infarctus du myocarde aigu, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde silencieux
n Douleur oro-pharyngée et pharyngo-laryngée
Stomatite et stomatite aphteuse
p Douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute
q Perforation gastro-intestinale et perforation intestinale
r Cholécystite et cholécystite alithiasique
s Coloration jaune de la peau, décoloration de la peau et troubles de la pigmentation
t Dermatite psoriasiforme, rash avec exfoliation, rash, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, rash généralisé, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et rash prurigineux
u Réaction cutanée et trouble de la peau
v Altération des ongles et modification de la couleur des ongles
w Fatigue et asthénie
x Œdème du visage, œdème et œdème périphérique
y Amylase et élévation de l'amylase
* Dont évènements d'issue fatale
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections et infestations
Des cas graves d'infection (avec ou sans neutropénie associée), y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections du système immunitaire
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées, incluant des angio-œdèmes.
Affections du système nerveux
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une incidence plus élevée des évènements d'hypoglycémie a été rapportée chez les patients atteints de pNET comparativement aux patients atteints de MRCC et GIST. Néanmoins, la plupart de ces effets indésirables, observés dans les études cliniques, n'ont pas été considérés reliés au traitement expérimental.
Affections hépatobiliaires
Des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés et peuvent inclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, des hépatites ou des insuffisances hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, certains associés à une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire devront être traités conformément à la pratique médicale courante.
Des cas de formation de fistule ont été rapportés, parfois associés à une nécrose et une régression tumorales, et dans certains cas à une issue fatale.
Population pédiatrique
Une étude de phase I, en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale, a été menée chez 35 patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de 2 à 21 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires. La majorité des patients avait un diagnostic principal de tumeur cérébrale. Tous les patients participant à l'étude ont présenté des effets indésirables au médicament et, chez les patients ayant eu une exposition antérieure aux anthracyclines ou à une irradiation cardiaque, la plupart de ces effets étaient sévères (grade de toxicité ≥ 3) et incluaient une cardiotoxicité. Le risque d'effets indésirables cardiaques induits par le médicament semble supérieur chez les patients pédiatriques ayant été précédemment exposés à une irradiation cardiaque et aux anthracyclines, en comparaison aux patients pédiatriques sans exposition antérieure. Pour cette population de patients, la toxicité limitante n'a pas permis de mettre en évidence la dose maximale tolérée de sunitinib . Chez les patients pédiatriques sans exposition antérieure aux anthracyclines ou à une irradiation cardiaque, les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la neutropénie, la fatigue et l'élévation de taux d'ALAT.
Sur la base des analyses de population de pharmacocinétique (PK) et de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD), le sunitinib à des doses de 25 mg/m2/jour selon le schéma posologique 4/2 chez les patients pédiatriques (6 à 11 ans et 12 à17 ans) atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) permet d'envisager des expositions plasmatiques au sunitinib et, par conséquent des profils de tolérance et d'efficacité, comparables à ceux des patients adultes atteints de GIST traités par 50 mg/jour selon le schéma 4/2.

Surdosage

Dans la mesure où il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage par sunitinib, le traitement devra consister en des mesures habituelles de traitement symptomatique. Si cela s'avère nécessaire, la substance active non absorbée peut être éliminée par des vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés, certains cas ont été associés à des effets indésirables cohérents avec le profil de tolérance connu du sunitinib.

Grossesse/Allaitement

Contraception chez les femmes et les hommes
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception et d'éviter d'être enceintes au cours du traitement par SUNITINIB .
Grossesse
On ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte utilisant du sunitinib. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, comprenant des malformations fœtales . SUNITINIB ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez des femmes n'utilisant pas de méthode de contraception efficace, à moins que les bénéfices escomptés ne justifient le risque potentiel pour le fœtus. Si SUNITINIB est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte en cours de traitement par SUNITINIB , elle devra être avertie des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat femelle. On ne sait pas si le sunitinib ou son métabolite actif principal est excrété dans le lait maternel de la femme. Dans la mesure où les substances actives sont généralement excrétées dans le lait maternel et où il existe un risque potentiel d'événements indésirables graves chez le nouveau-né allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par SUNITINIB .
Fertilité
Selon des données non cliniques, la fertilité des hommes et des femmes pourraient être affectées par le traitement par le sunitinib .

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sunitinib
Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a provoqué une élévation de la valeur de la Cmax et de la valeur de l'ASC0-¥ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 49 % et 51 % respectivement.
L'administration concomitante de sunitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le ritonavir, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations de sunitinib.
L'association de sunitinib avec des inhibiteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou l'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur du CYP3A4 minimal ou nul devra être envisagée.
Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib pourra être réduite jusqu'à une dose minimale journalière de 37,5 mg pour les GIST et MRCC ou de 25 mg pour les pNET, sous surveillance étroite de la tolérance .
Médicaments pouvant diminuer des concentrations plasmatiques de sunitinib
Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a provoqué une diminution de la valeur de la Cmax et de la valeur de l'ASC0-¥ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 23 % et 46 % respectivement.
L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis)) peut diminuer les concentrations de sunitinib. L'association de sunitinib avec des inducteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou le choix d'un autre traitement concomitant ayant un potentiel inducteur sur le CYP3A4 nul ou réduit devra être envisagé. Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu'à une dose maximale journalière de 87,5 mg pour les GIST et les MRCC ou de 62,5 mg par jour pour les pNET), sous surveillance étroite de la tolérance .

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