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Tacrolimus anhydre


Tacrolimus anhydre - au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (fkbp12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit.


Tacrolimus anhydre - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Tacrolimus anhydre - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
TACROLIMUS ANHYDROUS
Numéro CAS:
104987-11-3
Formule brute:
C44H69NO12

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Composés chimiques

TACROLIMUS ANHYDRE
Dénomination commune internationale:
TACROLIMUS ANHYDROUS
Numéro CAS:
104987-11-3
Formule brute:
C44H69NO12
TACROLIMUS MONOHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
TACROLIMUS
Numéro CAS:
109581-93-3
Formule brute:
C44H69NO12.H2O
10-DESMETHYL TACROLIMUS
Formule brute:
C43H67NO12

Tacrolimus anhydre - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
tacrolimus
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
tacrolimus anhydre
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
tacrolimus hydrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Такролимус
Pharmacopée américaine
tacrolimus anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
tacrolimusum
Pharmacopée chinoise
他克莫司


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • capsule
  • comprimé à libération prolongée
  • granulés pour suspension buvable
  • gélule
  • gélule à libération prolongée
  • pommade
  • pommade pour application cutanée
  • solution à diluer injectable IV
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo :Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire :L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al. 3rd ICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à 2 ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60:580).Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ; 20:511).Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique :Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5e jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6e mois. La survie à 1 an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004 ; 77:1221).
Transplantation intestinale :L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul, 75 recevant le foie et l'intestin, et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à 1 an, de 54 % à 5 ans et de 42 % à 10 ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001 ; 234:404).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - TACROLIMUS - voie orale

Absorption :Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.Après administration orale de gélules de tacrolimus, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l'état d'équilibre des concentrations de tacrolimus est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.Chez des sujets sains, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg et tacrolimus 5 mg gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont été administrés à une dose équivalente.La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total. Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus.Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution et élimination :Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1- glycoprotéine acide.Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l'adulte et l'enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.
Métabolisme et biotransformation :Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion :Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.

Pharmacocinétique - TACROLIMUS - application topique

Les données cliniques ont montré qu'après application cutanée de tacrolimus, l'exposition systémique est faible et, lorsqu'elle est mesurable, transitoire.
Absorption
Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles voire nuls.
Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 - 0,1 %), et chez les nourrissons d'au moins 5 mois traités par tacrolimus pommade (0,03 %), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Lorsqu'elles ont été observées, des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires. Plus la surface de la peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente. Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50 % de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c'est-à-dire l'AUC) au tacrolimus pommade est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
Aucune accumulation systémique de tacrolimus n'a été notée chez des patients (adultes et enfants) traités par tacrolimus pommade de façon prolongée (jusqu'à un an).
Distribution
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de tacrolimus pommade, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) ait une conséquence clinique.
Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
Biotransformation
Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable. Le tacrolimus systémique disponible est fortement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.
Élimination
Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, en moyenne 2,25 l/h environ. La clairance hépatique du tacrolimus systémique disponible peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ou chez les patients traités par de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus est estimée à 75 heures chez l'adulte et 65 heures chez l'enfant.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du tacrolimus après application topique sont similaires à celles rapportées chez l'adulte : une absorption systémique minime et aucune indication d'accumulation (voir ci-dessus).

Dosage

Dosage - TACROLIMUS - application topique
Pommade
Le traitement par TACROLIMUS doit être instauré par des médecins possédant une expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
Deux dosages de tacrolimus sont disponibles : tacrolimus 0,03 % et tacrolimus 0,1 % pommade.
Traitement des poussées
TACROLIMUS peut être utilisé en cures courtes ou en traitement au long court intermittent. Le traitement ne doit pas être continu.
Le traitement par TACROLIMUS doit débuter dès l'apparition des premiers signes et symptômes. Chaque zone affectée de la peau sera traitée par TACROLIMUS pommade jusqu'à disparition ou quasi-disparition des lésions ou lésions légères. Par la suite, un traitement d'entretien peut être envisagé, si approprié (voir ci-dessous). Dès les premiers signes de réapparition (poussées) des symptômes de la maladie, le traitement doit être redémarré.
Adultes et adolescents (16 ans et plus)
Le traitement doit être débuté avec TACROLIMUS 0,1 % deux fois par jour et doit être poursuivi jusqu'à guérison des lésions. Si les symptômes réapparaissent, le traitement avec TACROLIMUS 0,1 % deux fois par jour doit être redémarré. Une tentative peut être faite de réduire la fréquence des applications ou de passer au dosage plus faible, tacrolimus 0,03 % pommade, si l'état clinique le permet.
Habituellement, une amélioration est observée au cours de la première semaine de traitement. Si aucune amélioration n'est observée après deux semaines de traitement, un autre traitement devra être envisagé.
Personnes âgées
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les personnes âgées. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population de patients n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
Population pédiatrique
Seul tacrolimus 0,03 % pommade doit être utilisé chez les enfants âgés de 2 à 16 ans.
TACROLIMUS pommade ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 2 ans jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Traitement d'entretien
Un traitement d'entretien est approprié pour les patients qui répondent à un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lésions, ou lésions légères).
Adultes et adolescents (16 ans et plus)
Les patients adultes (16 ans et plus) doivent utiliser TACROLIMUS 0,1 %, pommade. TACROLIMUS pommade doit être appliqué une fois par jour, deux fois par semaine (par exemple le lundi et le jeudi) sur les zones habituellement affectées par la dermatite atopique, pour prévenir l'apparition des poussées. Un délai de 2-3 jours sans traitement par TACROLIMUS doit être respecté entre les applications.
Au-delà de 12 mois de traitement, le patient doit être revu par le médecin afin de décider de la poursuite du traitement d'entretien en l'absence de données de tolérance au-delà de 12 mois dans le traitement d'entretien.
Personnes âgées
Population pédiatrique
Seul tacrolimus 0,03 % pommade doit être utilisé chez les enfants âgés de 2 à 16 ans.
TACROLIMUS pommade ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 2 ans jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Mode d'administration
Appliquer TACROLIMUS pommade en couche mince sur toutes les surfaces à traiter ou habituellement affectées. TACROLIMUS pommade peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses. Ne pas appliquer TACROLIMUS pommade sous pansement occlusif, car ce mode d'administration n'a pas été étudié chez des patients .
Il convient de recommander aux patients de ne pas prendre de bain, de douche et de ne pas nager immédiatement après l'application de la pommade, l'eau étant susceptible d'éliminer le médicament.

Indications

Indications - TACROLIMUS - usage systémique
  • Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.
  • Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs.
Indications - TACROLIMUS - application topique
TACROLIMUS 0,1 %, pommade est indiqué chez les adultes et les adolescents (16 ans et plus).
Traitement des poussées
Adultes et adolescents (16 ans et plus)
Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
Traitement d'entretien
Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère pour la prévention des poussées et la prolongation des intervalles sans poussées chez les patients présentant des exacerbations très fréquentes de la maladie (au moins 4 par an) qui ont eu une réponse initiale à un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lésions, ou lésions légères).

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides.

Effets indésirables

Effets indésirables - TACROLIMUS - usage systémique
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont TACROLIMUS .
Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies
érythrocytaires
Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement,
pancytopénie, neutropénie
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus .
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie
Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie,
hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit,
acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques
Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies
Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur
dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles
mentaux
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : tremblements, céphalées
Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies,
neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du
système nerveux
Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires
cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et
du langage, amnésie
Rare : hypertonie
Très rare : myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires
Peu fréquent : cataracte
Rare : cécité
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes
Peu fréquent : hypoacousie
Rare : surdité neurosensorielle
Très rares : troubles de l'audition
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque,
cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies
supraventriculaires, palpitations
Rares : épanchements péricardiques
Très rares : torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie
vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural,
pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées
Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies
digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite,
vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et
symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et
ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux
Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien,
altération de la vidange gastrique
Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique
Affections hépatobiliaires
Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique
Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies.
Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire
rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et
urétraux
Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la
température corporelle
Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au
froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement,
impression de ne pas être dans son état normal
Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères
Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des
phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de
la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate
déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.
Effets indésirables - TACROLIMUS - application topique
Dans les études cliniques, environ 50 % des patients ont présenté des irritations cutanées au site d'application. Sensation de brûlure et prurit ont été très fréquents, habituellement de sévérité légère à modérée et régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Une irritation cutanée à type d'érythème a fréquemment été observée. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption au site d'application ont également été fréquemment observées. Des intolérances à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée) ont été rapportées fréquemment.
Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d'organe
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
< 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Inconnu (ne peut pas être évalué à partir des données disponibles)
Infections et infestations
Infection cutanée locale indépendamment d'une étiologie spécifique, comprenant entre autres :
Eczéma herpeticum,
Folliculite,
Herpès simplex,
Infection à herpès virus, Eruption varicelliforme de Kaposi*
Herpès ophtalmique*
Troubles du métabolisme et nutritifs
Intolérance à l'alcool (rougissement facial ou irritation cutanée après consommation d'une boisson alcoolisée)
Troubles du système nerveux
Paresthésie et dysesthésie (hyperesthésie, sensation de brûlure)
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Prurit,
irritation cutanée$
Acné*
Rosacée*
Lentigo*
Troubles généraux et Etats du site
d'administration
Brûlure au site d'application, Prurit au site d'application
Chaleur au site d'application,
Erythème au site d'application,
Douleur au site d'application,
Irritation au site d'application, Paresthésie au site d'application,
Eruption au site d'application, Hypersensibilité
au site d'application$
Œdème au site d'application*
Investigations
Augmentation du taux sanguin de tacrolimus*
* Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation.
$ Ces effets indésirables ont été rapportés au cours des essais cliniques de phase III portant sur TACROLIMUS 0,1 %, pommade.
Après la mise sur le marché
Des cas de tumeurs malignes, incluant des lymphomes cutanés (à savoir des lymphomes cutanés à cellules T) ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade .
Traitement d'entretien
Dans une étude en traitement d'entretien (traitement deux fois par semaine) chez l'adulte et chez l'enfant avec une dermatite atopique modérée à sévère, les événements indésirables suivants ont été plus fréquemment rapportés que dans le groupe témoin : impétigo au site d'application (7,7 % chez l'enfant) et infections au site d'application (6,4 % chez l'enfant et 6,3 % chez l'adulte).

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortements spontanés ont été rapportés. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. En raison de la nécessité du traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition
in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques .
Allaitement :Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.
Fertilité :De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus .

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec tacrolimus pommade.
Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au niveau hépatique. Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'exposition systémique est faible (< 1,0 ng/ml) et peu susceptible d'être affectée par l'utilisation concomitante de substances inhibitrices du CYP3A4. Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente.
Population pédiatrique
Les interactions avec des vaccins conjugués contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C) ont été étudiées chez des enfants de 2 à 11 ans. Aucun effet sur la réponse primaire à la vaccination, sur l'acquisition d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité à médiation humorale et cellulaire n'a été observé .

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