Pharmacodynamique
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300 μmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50 % (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 μmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 μmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 μmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R . Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - TÉNOFOVIR - voie orale
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l'ASC et de la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ngh/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l'heure de l'administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d'environ 25 %. L'administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40 % et de la Cmax d'environ 14 %. Après la première prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la Cmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l'administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l'état d'équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l'intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 μg/ml.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro d'inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 μmol/l, le ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg. Les Cmax et ASCtau moyennes (± ET) étaient respectivement de 0,38 ± 0,13 μg/ml et 3,39 ± 1,22 μgh/ml.
L'exposition au ténofovir chez les patients adolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Hépatite B chronique : À l'état d'équilibre, l'exposition au ténofovir chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Aucune étude pharmacocinétique avec les comprimés de 245 mg de ténofovir disoproxil n'a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ou souffrant d'insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ngh/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ngh/ml, 6 009 (42 %) ngh/ml et 15 985 (45 %) ngh/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques pour les patients insuffisants rénaux, avec l'augmentation de l'intervalle d'administration, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.
Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42 857 ngh/ml.
Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont déjà en IRT et nécessitent une dialyse .
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n'a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible .
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ngh/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ngh/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ngh/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
Dosage
Dosage - TÉNOFOVIR - voie orale
Comprimé pelliculé
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique.
Chez l'adulte
La dose recommandée de TÉNOFOVIR pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
Hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit :
Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité . Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
TÉNOFOVIR est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou de l'hépatite B chronique chez l'adulte dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée.
Population pédiatrique
VIH-1 : Chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de TÉNOFOVIR est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture .
TÉNOFOVIR est également disponible sous forme de granulés pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans, et sous forme de comprimés plus faiblement dosés pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à < 12 ans . Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de TENOFOVIR DISOPROXIL 33 mg/g granulés et de TENOFOVIR DISOPROXIL 123 mg, 163 mg et 204 mg comprimés pelliculés.
La sécurité et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Hépatite B chronique : Chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de TÉNOFOVIR est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture . La durée optimale de traitement n'est pas connue à l'heure actuelle.
La sécurité et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de 2 à < 12 ans ou pesant < 35 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
TENOFOVIR DISOPROXIL est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou de l'hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de TÉNOFOVIR et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre TÉNOFOVIR dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de TÉNOFOVIR et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de TÉNOFOVIR , il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de TÉNOFOVIR , il est inutile qu'il prenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans .
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux.
Chez l'adulte
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n'ont pas été évaluées en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'administrer TENOFOVIR DISOPROXIL 33 mg/g granulés afin de réduire la dose quotidienne de ténofovir disoproxil chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de TENOFOVIR DISOPROXIL 33 mg/g granulés.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l'administration d'une dose quotidienne unique de 245 mg de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)
Pour les patients dans l'incapacité de prendre la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés, il est possible de prolonger les intervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg. Il est possible d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients .
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse
Pour les patients dans l'incapacité de prendre la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés et sans aucune alternative de traitement disponible, il est possible de prolonger les intervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg comme suit :
Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d'une séance d'hémodialyse*.
Ces adaptations de l'intervalle entre les doses n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations de TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées .
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d'hémodialyse par semaine d'environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d'hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Population pédiatrique
L'utilisation du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique .
Si TÉNOFOVIR est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite .
Mode d'administration
Les comprimés de TÉNOFOVIR doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
Une formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés. Cependant, TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés peut exceptionnellement être administré après avoir délité le comprimé dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
Indications
Indications - TÉNOFOVIR - usage systémique
Infection par le VIH-1
TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l'adulte, la démonstration du bénéfice apporté par TÉNOFOVIR en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles TÉNOFOVIR était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l'utilisation de médicament de première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d'un traitement par TÉNOFOVIR doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l'historique du traitement des patients.
Infection par le virus de l'hépatite B
TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées .
un virus de l'hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine .
une maladie hépatique décompensée .
TÉNOFOVIR 245 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 à moins de18 ans atteints d'hépatite B chronique présentant :
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une maladie en phase immunitaire active, c'est-à-dire une réplication virale active, une élévation constante des taux sériques d'ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées .
Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations toxiques et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en uvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction . La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, TÉNOFOVIR ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH au nouveau-né.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l'effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
Interactions avec d'autres médicaments
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d'élimination du ténofovir.
Utilisation concomitante non recommandée
TÉNOFOVIR ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
TÉNOFOVIR ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée .
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 .
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques (dose en mg) | Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin | Recommandation concernant la co-administration avec 245 mg de ténofovir disoproxil |
ANTI-INFECTIEUX |
Antirétroviraux |
Inhibiteurs de protéase |
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | Atazanavir : ASC : ↓ 25% Cmax : ↓ 28% Cmin : ↓ 26% Ténofovir : ASC : ↑ 37% Cmax : ↑ 34% Cmin : ↑ 29% | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) | Lopinavir/ritonavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) | Darunavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 22% Cmin : ↑ 37% | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
INTIs |
Didanosine | La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. | La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée . |
Adéfovir dipivoxil | ASC : ↔ Cmax : ↔ | Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil . |
| ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du ténofovir disoproxil avec entécavir. |
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Lédipasvir : ASC : ↑ 96 % Cmax : ↑ 68 % Cmin : ↑ 118 % Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42 % Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 63 % Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 45 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 47 % Cmin : ↑ 47 % | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique . |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Sofosbuvir : ASC : ↓ 27 % Cmax : ↓ 37 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 48 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 50% Cmax : ↑ 64 % Cmin : ↑ 59 % | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, dont les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique (voir |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Lédipasvir : ASC : ↓ 34 % Cmax : ↓ 34 % Cmin : ↓ 34 % Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 98% Cmax : ↑ 79% Cmin : ↑ 163% | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 91% | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Dolutégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 65 % Cmax : ↑ 61 % Cmin : ↑ 115 % | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42 % Velpatasvir : ASC : ↑ 142 % Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 301 % Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 39 % Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 29 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 39 % | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et d'atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale . |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC: ↓ 28 % Cmax : ↓ 38 % GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24 % Cmin : ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 52 % | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale . |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↓ 29 % Cmax : ↓ 41 % GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % Cmin : ↑ 63 % Lopinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 42 % Cmin : ↔ | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale . |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Raltégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 21% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↑ 46 % Cmin : ↑ 70 % | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 38 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↓ 53% Cmax : ↓ 47% Cmin : ↓ 57% Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 81 % Cmax : ↑ 77 % Cmin : ↑ 121 % | L'administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz pourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec des associations de traitement contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée. |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↑ 44 % Cmin : ↑ 84 % | Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée . |
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % Cmin : NA GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : NA Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Voxilaprévir : ASC : ↑ 143 % Cmax : ↑ 72 % Cmin : ↑ 300 % Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34 % Ritonavir : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 60 % Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 48 % Cmin : ↑ 47 % | L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale . |
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 19 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23 % Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25 % Cmin : ↔ | Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. |
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d'autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l'association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir .
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