Pharmacodynamique
Le tertatolol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques :
l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,
l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).
Le tertatolol préserve ou améliore l'hémodynamique rénale de l'hypertendu, avec ou sans insuffisance rénale, comme le montrent l'augmentation de la clairance de l'acide para-amino-hippurique (mesurant le flux plasmatique rénal) et de l'inuline (débit de filtration glomérulaire).
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - TERTATOLOL - voie orale
Absorption
L'absorption est rapide (le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale est de 1 heure). La biodisponibilité absolue est de 60 % et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 1 et 10 mg.
Distribution
Le tertatolol est lié à 95 % aux protéines plasmatiques, essentiellement sur l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution est de 0,4 l/kg. La distribution tissulaire, étudiée chez le rat, est prédominante au niveau du foie et du rein. Le tertatolol passe la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
Le tertatolol est métabolisé dans le foie. Trois métabolites ont été identifiés chez l'homme, dont le 4-hydroxytertatolol, métabolite doté d'une activité bêta-bloquante comparable à celle de la molécule-mère.
Elimination
Les métabolites sont éliminés par le rein, le tertatolol inchangé représentant 1 % de la dose administrée.
La demi-vie d'élimination plasmatique est de 3 heures (mais l'activité bêta-bloquante couvre le nycthémère). Par conséquent, les concentrations après administrations répétées de tertatolol ne diffèrent pas de celles observées après une administration unique.
Populations à risque
Sujet âgé
Chez le sujet âgé de plus de 60 ans, les paramètres pharmacocinétiques diffèrent de ceux de l'adulte jeune sans que cela n'impose de modification de la posologie.
Insuffisant hépatique
La demi-vie est d'autant plus allongée que l'insuffisance hépatique est sévère, ce qui nécessite un ajustement posologique .
Insuffisant rénal
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques, notamment d'élimination, du tertatolol ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale objectivée par la clairance de la créatinine.
Ces notions, associées à une bonne acceptabilité clinique chez ce type de patients traités au long cours, conduisent à maintenir la posologie usuelle en cas d'insuffisance rénale.
Pour rappel, le tertatolol est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale très sévère (CL < 10 ml/min) .
Indications
Indications - TERTATOLOL - usage systémique
Hypertension artérielle.
Contre-indications
Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives
Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement
Choc cardiogénique
Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés
Angor de Prinzmetal
Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire)
Bradycardie (< 45-50 contractions par minute)
Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques
Phéochromocytome non traité
Hypotension
Insuffisance rénale très sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, par précaution en l'absence d'études actuellement disponibles)
Antécédent de réaction anaphylactique
Effets indésirables
Effets indésirables - TERTATOLOL - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques et observés avec le tertatolol sont : insomnie, cauchemars, bradycardie, troubles digestifs (gastralgies, nausée, vomissement), impuissance, asthénie, froideur des extrémités.
Tableau des effets indésirables
Les effets ou évènements indésirables suivants ont été rapportés et sont classés en fonction de la fréquence suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
MedDRA Système-organe | Effets indésirables | Fréquence |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypoglycémie | Très rare |
Affections psychiatriques | Insomnie | Fréquent |
Cauchemars | Fréquent |
Affections cardiaques | Bradycardie (possiblement sévère) | Fréquent |
Bloc auriculo-ventriculaire | Très rare |
Insuffisance cardiaque | Très rare |
Affections vasculaires | Hypotension | Très rare |
Froideur des extrémités | Fréquent |
Claudication intermittente | Très rare |
Phénomène de Raynaud | Très rare |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Bronchospasme | Très rare |
Affections gastro-intestinales | Troubles digestifs (gastralgie, nausée, vomissement) | Fréquent |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | Réactions cutanées (dont la dermatite psoriasiforme) | Très rare |
Affections des organes de reproduction et du sein | Impuissance | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Asthénie | Fréquent |
Investigations | Apparition d'anticorps antinucléaires (ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques de type syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement) | Rare |
Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, il est nécessaire de surveiller l'apparition des effets suivants : hypotension, troubles du rythme et de la conduction cardiaque (bradycardie, bloc auriculoventriculaire, et allongement du complexe QRS), diminution du débit cardiaque, léthargie, altération de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions, insuffisance respiratoire et hypoglycémie.
Prise en charge
En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, le traitement suivant doit être administré :
atropine, 1 à 2 mg I.V.,
glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,
suivis, si nécessaire d'isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.
En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants :
glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,
hospitalisation en soins intensifs,
isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Aspect tératogène
Les données sont limitées (moins de 300 grossesses) concernant l'utilisation du tertatolol chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du tertatolol durant la grossesse.
Aspect néonatal
Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance: si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP) ; par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C'est pourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieu spécialisé.
Allaitement
On ne sait pas si le tertatolol et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du tertatolol et de ses métabolites dans le lait. Le risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, le tertatolol ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études sur la reproduction chez le rat mâle et femelle n'ont pas montré d'effets sur la fertilité .
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées :
+ Diltiazem
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
+ Vérapamil
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :
+ Anesthésiques volatils halogénés
Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques. En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.
+ Antiarythmiques de classe I (sauf Lidocaïne)
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
+ Antihypertenseurs centraux
Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.
Surveillance clinique.
+ Amiodarone
Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
+ Insuline, glinides, gliptines et sulfamides hypoglycémiants
Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.
+ Lidocaine
Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne).
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Propafenone
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
Associations à prendre en compte :
+ Alphabloquants à visée urologique
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone).
+ Autres bradycardisants
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Dihydropyridines
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Dipyridamole
Avec le dipyridamole par voie injectable : majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.
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