Pharmacodynamique
La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, à la fois neuronal et glial. L'administration de tiagabine entraîne une augmentation de la concentration de GABA intra-cérébral, principal neurotransmetteur inhibiteur.
La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaison des récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - TIAGABINE - voie orale
Absorption
La tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administration de TIAGABINE avec des aliments provoque une diminution du pic de concentration plasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantité absorbée.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 %.
Biotransformation - Elimination
La tiagabine est largement métabolisée au niveau hépatique chez l'homme, principalement par la voie du CYP3A.
Il n'a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450 par la tiagabine.
En revanche, d'autres antiépileptiques tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone entraînent une augmentation de la clairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avec ces médicaments. Ainsi, la demi-vie plasmatique de la tiagabine, habituellement de 7 à 9 heures, est abaissée à 2-3 heures en association avec ces médicaments.
On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabine inchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Le reste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montré une augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine et une augmentation de l'aire sous la courbe de 70 %. La demi-vie de la tiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique. Cependant, aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l'étude .
La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré .
Dosage
Dosage - TIAGABINE - voie orale
Comprimé pelliculé
Une titration rapide et/ou d'importantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées .
Population pédiatrique de moins de 12 ans
Compte tenu de l'absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité, l'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans .
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Les posologies doivent être adaptées individuellement en fonction de l'âge, de la fonction hépatique et des médicaments associés .
La dose initiale journalière doit être prise en une fois ou divisée en deux prises. La dose journalière d'entretien doit être répartie en deux ou trois prises.
En association avec des médicaments inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d'atteindre la dose d'entretien.
Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose d'entretien habituelle est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sont bien tolérées.
En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d'atteindre la dose d'entretien.
Personnes âgées
La pharmacocinétique de la tiagabine n'apparaît pas modifiée de manière significative chez le sujet âgé. Cependant, il y a peu de données disponibles quant à l'administration de TIAGABINE aux personnes âgées. Il est donc recommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d'âge.
Insuffisants rénaux
L'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez ces patients.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré , la posologie de TIAGABINE devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque prise car la tiagabine est métabolisée par le foie.
Mode d'administration
TIAGABINE est administré oralement et doit être pris au cours des repas.
Indications
Indications - TIAGABINE - usage systémique
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces.
Ce médicament est réservé à l'adulte et à l'adolescent de plus de 12 ans.
Contre-indications
TIAGABINE ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes :
insuffisance hépatique sévère ;
association avec du millepertuis (Hypericum perforatum) .
Effets indésirables
Effets indésirables - TIAGABINE - usage systémique
Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. La plupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologique et sont souvent transitoires .
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections psychiatriques
Très fréquent : humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée.
Fréquent : labilité émotionnelle.
Rare : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes).
Affections du système nerveux
Très fréquent : vertiges, tremblements, somnolence.
Rare : état de mal épileptique non convulsif.
Fréquence indéterminée : encéphalopathie.
Affections oculaires
Rare : déficits du champ visuel .
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhée, douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : ecchymoses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : fatigue.
Investigations
Rare : ralentissement des tracés EEG lors d'une phase d'ajustement posologique rapide ou de l'augmentation de la posologie de la tiagabine.
Données de post-commercialisation
Des données après mise sur le marché ont montré que l'utilisation de TIAGABINE a été associée avec l'apparition de convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non-épileptiques traités par la tiagabine en dehors des indications approuvées .
Depuis la commercialisation ont également été rapportés des effets à type de vision trouble, de vomissements, d'ataxie, de démarche anormale, de troubles du langage, d'hostilité, d'insomnie, de dermatite bulleuse, d'éruption vésiculo-bulleuse et de spasmes musculaires.
Surdosage
Les symptômes les plus fréquents du surdosage par TIAGABINE , seul ou en association avec d'autres médicaments sont : convulsions y compris des états de mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma, pointes ondes de stupeur, encéphalopathie, somnolence, myoclonies, tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertiges, troubles de l'élocution, hostilité, agitation, vomissements et dépression respiratoire ont été rapportés dans le contexte de convulsions.
Après mise sur le marché, il n'y a pas de données rapportées de cas de surdosage fatal concernant le TIAGABINE seul (pour des doses allant jusqu'à 720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire comme traitement de l'état de mal épileptique.
Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage. L'hospitalisation peut être recommandée en cas de surdosage sévère.
Grossesse/Allaitement
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tiagabine.
Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post-natale de la tiagabine à très fortes doses chez l'animal.
Grossesse
L'expérience de l'administration de TIAGABINE chez la femme enceinte est limitée.
Allaitement
Aucune information sur TIAGABINE chez la femme allaitante n'est disponible.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser TIAGABINE pendant la grossesse ou l'allaitement.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité.
Interactions avec d'autres médicaments
Utilisation concomitante avec des médicaments inducteurs du métabolisme du cytochrome CYP3A4/5
Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteurs du cytochrome P450) (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) stimulent le métabolisme de la tiagabine.
L'association de la tiagabine avec du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une plus faible exposition et une perte d'efficacité de la tiagabine, en raison de l'induction puissante du CYP3A4 par le millepertuis (augmentation du métabolisme de la tiagabine).
La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également le métabolisme de la tiagabine.
En cas d'association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agents antiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra être adaptée : augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquence d'administration en fonction de la réponse clinique.
Utilisation concomitante avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques
Après une dose de tiagabine, la concentration plasmatique estimée chez des patients ne recevant pas des médicaments inducteurs enzymatiques est plus de deux fois supérieure à celle des patients recevant des inducteurs enzymatiques. Pour obtenir des concentrations similaires, les patients sans inducteurs enzymatiques doivent recevoir des doses inférieures et plus espacées que les patients avec inducteurs enzymatiques. Ces patients ont aussi besoin d'une titration plus lente que celle utilisée chez les patients recevant des médicaments inducteurs.
TIAGABINE n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate, warfarine, digoxine, théophylline, et les hormones des contraceptifs oraux.
La cimétidine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux plasmatiques de la tiagabine.
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