Pharmacodynamique
La ticarcilline est un antibiotique antibactérien de la famille des bêta-lactamines, du groupe des carboxy-pénicillines.
La ticarcilline présente in vitro une activité bactéricide importante contre les espèces à Gram négatif et à Gram positif. La sensibilité bactérienne in vitro ne préjuge pas de l'efficacité clinique. La ticarcilline n'est pas stable en présence de bétalactamase
Spectre d'activité antibactérienne
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
Entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R > 64 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut être importante et varier en fonction de la géographie et au cours du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
ESPÈCES SENSIBLES | |
Aérobies à Gram positif | |
Corynebacterium diphtheriae | |
Listeria monocytogenes | |
Nocardia asteroïdes | 50 80 % |
Streptococcus | |
Streptococcus pneumoniae | 30 - 70 % |
Aérobies à Gram négatif | |
Acinetobacter | 20 - 60 % |
Bordetella pertussis | |
Citrobacter freundii | 20 - 30 % |
Enterobacter | 20 - 40 % |
Escherichia coli | 25 - 45 % |
Haemophilus influenzae | 20 - 35 % |
Morganella morganii | 10 - 30 % |
Proteus mirabilis | 10 - 40 % |
Proteus vulgaris | 10 - 30 % |
Providencia | 20 - 40 % |
Pseudomonas aeruginosa | 20 - 60 % |
Salmonella | 0 - 40 % |
Serratia | 20 - 40 % |
Shigella | 0 - 30 % |
Vibrio cholerae | |
Yersinia enterocolitica | |
Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
Anaérobies | |
Actinomyces | |
Bacteroides fragilis | 20 30 % |
Clostridium | |
Eubacterium | |
Fusobacterium | |
Peptostreptococcus | |
Prevotella | |
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES | |
(in vitro de sensibilité intermédiaire) | |
Aérobies à Gram positif | |
Enterococcus faecalis | |
ESPÈCES RÉSISTANTES | |
Aérobies à Gram positif | |
Enterococcus faecium | |
Staphylococcus méti-R * | |
Aérobies à Gram négatif | |
Branhamella catarrhalis | |
Citrobacter koseri | |
Klebsiella | |
Legionella | |
Yersinia enterocolitica | |
Autres | |
Chlamydia | |
Mycobacterium | |
Mycoplasma | |
Rickettsia | |
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - TICARCILLINE - usage parentéral
Chez le patient normo-rénal
Résorption
La ticarcilline n'est pas absorbée par voie orale.
Chez l'adulte après injection IV rapide de ticarcilline, le pic sérique est en moyenne de 120 μg/ml avec 1 g et de 220 μg/ml avec 2 g.
Après perfusion de 1 g, 2 g et 5 g de ticarcilline en 30 minutes, les pics sériques moyens atteignent respectivement 50, 110 et 250 μg/ml.
Après injection IM de 1 g et 2 g de ticarcilline, le pic obtenu entre la 45ème et la 60ème minute atteint respectivement 30 et 60 μg/ml.
Diffusion
La ticarcilline diffuse bien dans la plupart des tissus et dans les liquides biologiques dont notamment:
liquide interstitiel,
sécrétions bronchiques,
parenchyme pulmonaire,
exsudats péritonéaux et pleuraux,
tissus osseux.
Il existe un passage maternofoetal de ticarcilline.
Les concentrations en ticarcilline dans le lait maternel sont très faibles.
Principaux paramètres pharmacocinétiques
Demi-vie d'élimination: 70 minutes.
Clairance sérique: 134 à 154 ml/min.
Volume de distribution: 14 à 16 litres.
Volume du compartiment central: 6,5 litres.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 45 % environ.
Biotransformation
La ticarcilline n'est pratiquement pas métabolisée.
Elimination
L'élimination se fait principalement par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire; on retrouve sous forme active:
60 à 75 % de la dose administrée dans les urines de 0 - 4 h,
86 % dans les urines de 0 - 8 h,
95 à 100 % dans les urines de 0 - 12 h.
Après administration IV de 1 g, les concentrations urinaires atteignent:
4 500 μg/ml dans les urines de 0 - 4 h,
1 000 μg/ml dans les urines de 4 - 8 h.
Chez le nouveau-né et l'enfant
Le volume de distribution, la demi-vie sérique et la clairance plasmatique varient avec l'âge.
Age | Demi-vie | Volume de distribution par kg | Clairance plasmatique par 1,73 m2 |
1ère semaine 1 - 8 semaines 5 à 13 ans | 5 à 7 h 2 à 3 h 1 h | 660 à 715 ml 760 ml 350 ml | 31 à 54 ml/min 118 ml/min 176 ml/min |
Chez l'insuffisant rénal
La demi-vie d'élimination de la ticarcilline n'est pas modifiée de façon notable tant que la clairance de la créatinine reste égale ou supérieure à 60 ml/min.
Au-dessous de cette limite, la vitesse d'élimination rénale du produit diminue proportionnellement à la diminution de la clairance.
Clairance de la créatinine ml/min/1,73 m2 | Demi-vie moyenne (heures) |
> 60 60 - 30 30 - 10 < 10 | 1 ou 1,2 h 3 h 8,5 h 15 h |
Sous hémodialyse, la demi-vie moyenne est de l'ordre de 3,5 h.
Sous dialyse péritonéale, de 11 h.
Dosage
Dosage - TICARCILLINE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
Posologie
La posologie sera adaptée en fonction du poids, de l'âge, de la fonction rénale du patient, de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe.
Chez le sujet normo-rénal
Voie IV
Adultes
15 g/jour de ticarcilline en 3 à 6 injections (en perfusion de 20 à 30 min ou en IV directe lente).
Enfants
225 mg/kg/jour, en 3 injections (en perfusion de 20 à 30 min)
Chez l'insuffisant rénal
Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale, selon le schéma suivant:
Clairance de la créatinine | Posologies | |
60 à 30 ml/min | 5 g toutes les 8 heures | |
30 à 10 ml/min | 5 g toutes les 12 heures | |
Inférieure à 10 ml/min | 2 g toutes les 24 heures | |
Sous hémodialyse : dose supplémentaire à administrer après chaque séance d'hémodialyse | 2g | |
Chez l'insuffisant hépatique
Il n'existe pas de donnée permettant de faire une recommandation posologique pour cette catégorie de patients.
Mode d'administration
Voie IV
Il est recommandé d'utiliser des solutions proches de l'isotonicité (exemple : diluer 1g de ticarcilline dans 25 à 30 ml d'eau pour préparation injectable).
En cas d'association du produit à un aminoside, il est recommandé de ne pas mélanger les deux antibiotiques dans un même flacon, mais de les passer en perfusion croisée, ou de les administrer séparément.
Ne pas administrer avec des solutions injectables de dextrans, d'acides aminés, du plasma ou du sang à transfuser.
Il est recommandé de ne préparer la solution pour perfusion qu'au moment de l'utilisation bien que ces solutions soient stables 24 heures à 25°C.
Les solutions pour injection IV directe doivent être utilisées immédiatement après leur préparation.
Ne pas injecter plus de 2 g à la fois par IV directe.
Pour l'administration par perfusion, il est possible d'administrer les solutions suivantes :
solution isotonique de chlorure de sodium,
solution isotonique de glucose,
solution de Ringer,
solution de Hartman.
Indications
Indications - TICARCILLINE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la ticarcilline.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations :
septicémiques,
endocarditiques,
bronchopneumopathiques, pleurales
rénales, urologiques et génitales,
gynécologiques,
digestives, biliaires et péritonéales
osseuses et ostéoarticulaires,
cutanées et sous-cutanées.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Contre-indications
Allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.
Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec le méthotrexate .
Effets indésirables
Effets indésirables - TICARCILLINE - usage systémique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, éosinophilie. Allongement du temps de saignement et baisse du taux de prothrombine.
Affections du système immunitaire
Fièvre, réaction d'hypersensibilité à type d'urticaire, d'dème de Quincke, de gêne respiratoire, ou très rare choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Convulsions, survenant surtout après administration de fortes posologies de ticarcilline, ou chez les patients porteurs d'insuffisance rénale.
Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.
Affections gastrointestinales
Nausées, vomissements, diarrhées, rares colites pseudomembraneuses.
En cas de colite pseudomembraneuse, le traitement doit être arrêté, et une thérapeutique adaptée mise en place.
Affections hépatobiliaires
Augmentation modérée et transitoire des enzymes hépatiques (ASAT et/ou ALAT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit, éruption maculopapuleuse, réactions bulleuses y compris rare érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson.
Infections et infestations
Candidoses cutanéo-muqueuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Hypokaliémie , néphrite interstitielle aiguë.
Cystite avec hématurie lors d'expositions répétées, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose.
Troubles généraux et anomalie au site d'administration
Administration intraveineuse
Réaction locale telle que douleur et induration au site d'injection.
Veinite et thrombophlébite pouvant se produire, en particulier quand la solution non diluée est directement injectée dans la veine.
Surdosage
Un surdosage peut exceptionnellement survenir en cas d'insuffisance rénale si l'adaptation de la posologie n'a pas été respectée. Des troubles peuvent apparaître : saignements ou diminution de l'agrégabilité plaquettaire, troubles neuropsychiques dont le risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, mouvements anormaux) convulsions, hyperexcitabilité musculaire. Ils imposent l'arrêt du traitement et un traitement symptomatique.
La ticarcilline peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la ticarcilline lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de TICARCILLINE ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Allaitement
La ticarcilline passe dans le lait maternel, cependant, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.
En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d'éruption, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement, ou de le suspendre jusqu'à la fin du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.
Problème particulier du déséquilibre de l'INR :
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Il n'est pas recommandé d'associer le probénécide au TICARCILLINE . Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de la ticarcilline. L'administration concomitante de probénécide retarde l'excrétion rénale de la ticarcilline.
Comme avec d'autres antibiotiques, la ticarcilline peut modifier la flore intestinale, entraînant une réduction de la réabsorption des strogènes et diminuant l'efficacité d'une contraception orale associée.