Timolol

Le timolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

Il y a très peu de données disponibles sur l'utilisation de timolol (0,25 %, 0,5 % une goutte deux fois par jour) dans la population pédiatrique pour une période de traitement allant jusqu'à 12 semaines. Une petite étude clinique publiée, en double aveugle, randomisée menée sur 105 enfants (n=71 sous timolol) âgés de 12 jours à 5 ans a montré dans une certaine mesure la preuve que le timolol est efficace pour un traitement à court terme dans l'indication du glaucome primaire congénital et du glaucome primaire juvénile.

L'absorption est rapide (le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale varie de 1 à 2 heures). La biodisponibilité est de 75%, avec un faible effet de premier passage hépatique.

Le timolol est fortement métabolisé dans le foie (70 à 80%), avec formation de métabolites inactifs.

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

Le timolol est liposoluble et passe la barrière hémato-encéphalique.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 60%.

La demi-vie d'élimination plasmatique du timolol est d'environ 4 heures mais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère.

Le timolol est éliminé essentiellement par le rein, sous forme inchangée (10 à 20%) ou métabolisée.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du médicament chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de timolol 0,50 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.

Comme le confirme déjà les données obtenues chez les adultes, 80 % de chaque goutte de collyre passe par le système nasolacrymal, où elle peut être rapidement absorbée dans la circulation systémique par l'intermédiaire de la muqueuse nasale, la conjonctive, du conduit lacrymonasal, de l'oropharynx et de l'intestin ou par la peau en contact avec une larme.

Chez les enfants, il convient de prendre en compte une concentration plasmatique plus élevée du fait d'un volume sanguin inférieur à celui des adultes. De plus, les nouveau-nés ont un système métabolique enzymatique immature et cela peut aboutir à une augmentation de la demi-vie d'élimination et des effets indésirables éventuels.

Des données limitées montrent que les taux plasmatiques de timolol chez les enfants après 0,25 % dépassent largement ceux de l'adulte après 0,5 %, surtout chez les nourrissons et sont supposés augmenter le risque d'effets secondaires, tels qu'un bronchospasme et une bradycardie.

La posologie initiale est de 10 mg par jour en une ou plusieurs prises. En fonction des résultats, on peut augmenter la posologie jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les posologies quotidiennes supérieures à 20 mg seront administrées en plusieurs prises. La majorité des malades est améliorée par une posologie quotidienne allant de 10 à 30 mg.

Prophylaxie des crises d'angor d'effort : la posologie recommandée varie de 15 à 45 mg par jour.

Traitement au long cours après infarctus de myocarde (réduction de la mortalité)

Traitement au long cours de l'infarctus du myocarde : la posologie recommandée est de 1 comprimé à 10 mg 2 fois par jour.

Voie orale.

Voie locale

EN INSTILLATION OCULAIRE.

Il est recommandé de débuter le traitement par l'instillation dans l'œil malade d'une goutte de TIMOLOL 0,25 % deux fois par jour.

En cas d'efficacité insuffisante, la concentration supérieure sera utilisée à raison d'une goutte de TIMOLOL 0,50 %, deux fois par jour dans l'œil malade.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou par la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale.

Chez une petite proportion de patients, une goutte 2 fois par jour de timolol 0,10 % dans l'œil malade peut être suffisante. Si la réponse clinique est insuffisante avec la solution à 0,10 %, la concentration devra être augmentée à raison d'une goutte à 0,25 % deux fois par jour dans l'œil malade.

L'ophtalmologiste pourra, s'il le juge nécessaire, associer TIMOLOL à un ou plusieurs autres traitements antiglaucomateux (par voie locale et/ou générale).

Cependant, l'association de deux collyres bêta-bloquants est déconseillée .

Les autres collyres doivent être administrés au moins 15 minutes avant TIMOLOL .

Toutefois, la normalisation de la tension oculaire par TIMOLOL requiert parfois quelques semaines, aussi l'évaluation du traitement doit-elle inclure une mesure de la tension intra-oculaire après une période de traitement d'environ 4 semaines.

Dans un certain nombre de cas, l'administration quotidienne d'une seule goutte de TIMOLOL peut s'avérer suffisante, en particulier lorsque la pression intra-oculaire a été maintenue à des niveaux satisfaisants.

Quand TIMOLOL doit prendre le relais d'un autre collyre antiglaucomateux, ce collyre doit être arrêté à la fin d'une journée complète de traitement, et TIMOLOL doit être administré le lendemain à la posologie d'une goutte à 0,25 % dans l'œil malade deux fois par jour.

En cas d'efficacité insuffisante, passer à TIMOLOL 0,50 % à raison d'une goutte dans l'œil malade, deux fois par jour.

Si TIMOLOL doit être substitué à plusieurs antiglaucomateux associés, les suppressions ne doivent concerner qu'un seul médicament à la fois.

En cas de substitution de collyres myotiques par TIMOLOL , un examen de la réfraction peut s'avérer nécessaire quand les effets des myotiques ont disparu.

La prescription médicale sera accompagnée du contrôle de la pression intraoculaire, surtout lors de l'instauration du traitement.

En raison de données limitées, le timolol peut être seulement recommandé pour une utilisation pendant une période transitoire, lors de glaucomes primaires congénitale ou juvénile, en attendant que la décision d'une approche chirurgicale soit prise ou en cas d'échec chirurgical dans l'attente de nouvelles options.

Les cliniciens doivent évaluer avec une grande attention les risques et les bénéfices lorsqu'un traitement médical est envisagé avec du timolol chez les patients pédiatriques. Avant l'utilisation du timolol, une anamnèse pédiatrique détaillée ainsi qu'un examen pour déterminer la présence d'anomalies systémiques doivent être réalisés.

Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, il est recommandé d'utiliser la plus faible concentration de principe actif disponible une seule fois par jour. Si la PIO ne peut être suffisamment contrôlée, une augmentation prudente du dosage à un maximum de deux gouttes par jour et par œil affecté doit être envisagée. En cas d'administration deux fois par jour, un intervalle de 12 heures doit être préféré.

De plus, les patients, en particulier les nouveaux nés, doivent être surveillés avec une grande attention pendant une à deux heures après la première instillation au cabinet médical et les effets indésirables oculaires et systémiques étroitement surveillés jusqu'à ce que la chirurgie soit réalisée.

Concernant l'utilisation en pédiatrie, la concentration de 0,1 % en principe actif peut être déjà suffisante.

Afin de limiter les effets indésirables éventuels, une seule goutte doit être instillée lors de chaque administration.

L'absorption systémique des bêta-bloquants administrés localement peut être réduite par l'occlusion lacrymonasale et en gardant les yeux fermés aussi longtemps que possible (par exemple pendant 3 à 5 minutes) après l'instillation des gouttes.

La posologie recommandée est de une goutte de gel ophtalmique de timolol dans l'œil (les yeux) malade(s), une fois par jour, de préférence le matin.

La posologie mentionnée ci-dessus est adaptée aux personnes âgées.

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans

La pression intra-oculaire doit être de nouveau contrôlée, 2 à 4 semaines après le début du traitement, car la normalisation de la pression intra-oculaire peut prendre quelques semaines.

Si nécessaire, le gel ophtalmique de timolol peut être associé avec des myotiques, de l'adrénaline et/ou des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Pour éviter l'évacuation du principe actif à l'extérieur de l'œil, il convient d'observer un intervalle de 5 minutes au moins entre les instillations successives de différents collyres dans l'œil. Le gel ophtalmique de timolol doit être administré en dernier.

En cas de substitution d'un autre agent bêta-bloquant, interrompre son utilisation à la fin d'une journée complète de traitement, et commencer le traitement par le gel ophtalmique de timolol le jour suivant. Instiller une goutte dans chaque œil malade, une fois par jour, de préférence le matin.

En cas de substitution d'un médicament anti-glaucomateux autre qu'un collyre bêta-bloquant, continuer le médicament antérieur et ajouter une goutte de gel ophtalmique de timolol dans chaque œil malade, une fois par jour. Le jour suivant, cesser complètement le médicament précédent et continuer le gel ophtalmique de timolol.

Le gel ophtalmique de timolol doit être instillé dans le cul-de-sac conjonctival. Il peut être utilisé également lors des traitements long terme.

Afin de garantir la délivrance d'une dose correctement calibrée, le flacon compte-goutte doit être maintenu en position verticale pendant l'instillation.

L'embout reste stérile jusqu'à l'ouverture du bouchon d'origine. Les patients doivent éviter le contact de l'embout avec l'œil ou les structures voisines car cela risquerait de contaminer le gel.

Le passage systémique peut être réduit par l'occlusion lacrymo-nasale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'activité locale.

Hypertension artérielle

Prophylaxie des crises d'angor d'effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde

Il convient de garder à l'esprit les contre-indications des bêta-bloquants administrés par voie générale, bien que les effets systémiques des bêta-bloquants ne soient observés que de façon exceptionnelle après instillation oculaire :

Au plan clinique :

Les plus fréquemment rapportés :

Beaucoup plus rarement :

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés localement, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L'incidence d'effets indésirables systémiques après une instillation locale est plus faible qu'en cas d'administration par voie générale.

Les effets indésirables cités incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques systémiques incluant angio-œdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire.

Affections du système nerveux

Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, vertiges, paresthésies, céphalées, étourdissement et nervosité.

Affections oculaires

Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, larmoiements, rougeur), blépharite, hyperhémie conjonctivale, conjonctivite, kératite, vision trouble et décollement de la choroïde suite à une chirurgie filtrante , diminution de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, érosion de la cornée, ptosis, diplopie.

Affections cardiaques

Bradycardie, douleurs thoraciques, palpitations, œdème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes.

Affections vasculaires

Hypotension, syndrome de Raynaud, refroidissement des mains et des pieds, aggravation d'une claudication intermittente existante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme (surtout chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux, insuffisance respiratoire, essoufflement.

Affections gastro-intestinales

Dysgueusie, nausées, dyspepsie, diarrhée, sécheresse buccale, douleurs abdominales, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis, rash, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies, lupus érythémateux disséminé, arthropathie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle, diminution de la libido, impuissance, maladie de Lapeyronie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie/fatigue, soif.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec TIMOLOL se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants administrés par voie générale tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque .

Chez l'animal, aucune action tératogène n'a été mise en évidence. Dans l'espèce humaine, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance : si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C'est pourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieu spécialisé.

Le timolol est excrété dans le lait.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué : en conséquence et par précaution, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec le timolol.

Des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant et d'adrénaline (épinéphrine) ont été rapportés occasionnellement.

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Il y a un risque d'effets additifs de survenue d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsqu'un collyre bêta-bloquant est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, de la guanéthidine.

Inhibiteurs calciques par voie orale (ex diltiazem, vérapamil) :

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Lidocaïne utilisée par voie IV :

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

Propafénone :

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Antidiabétiques :

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques (ex glinides, gliptines, insulines, sulfalmides hypoglycémiants).

Antihypertenseurs centraux :

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l'arrêt des antihypertenseurs centraux (ex clonidine).

AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone.

Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Dipyridamole

Avec le dipyridamole par voie injectable : majoration de l'effet antihypertenseur.