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Tinzaparine sodique


Tinzaparine sodique - la tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.


Dénomination commune internationale:
TINZAPARIN SODIUM
Numéro CAS:
9041-08-1
Formule brute:
(C14H18NO11)n.2(C12H15NO13S)n.3Na.3O3S

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Composés chimiques

TINZAPARINE SODIQUE
Dénomination commune internationale:
TINZAPARIN SODIUM
Numéro CAS:
9041-08-1
Formule brute:
(C14H18NO11)n.2(C12H15NO13S)n.3Na.3O3S
TINZAPARIN
Numéro CAS:
9005-49-6
Formule brute:
(C14H18NO11)n.2(C12H16NO13S)n.3HO3S

Tinzaparine sodique - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
tinzaparin sodium
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
tinzaparine sodique
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
тинзапарин натрия
Pharmacopée américaine
tinzaparin sodium
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
tinzaparina sodica
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
tinzaparinum natricum
Pharmacopée chinoise
亭扎肝素钠


Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • solution injectable

Pharmacodynamique

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.
Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.
Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.
Etude de HULL
Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveugle a comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de 175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine non fractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).
L'héparine non fractionnée a été administrée sous forme de bolus de 5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon à obtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.
432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ont été inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence des récidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significative du taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus 15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF, (p=0,049).
L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragie majeure dans le groupe tinzaparine versus 11 dans le groupe HNF (p = 0,006).
L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparine versus 21 dans le groupe HNF, (p = 0,049).
Etude THESEE
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, avait pour objectif de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF) dans le traitement de patients présentant une suspicion d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des embolies pulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).
Les patients inclus dans l'étude, présentaient une suspicion d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Le diagnostic d'EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :
haute probabilité d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire (critère PIOPED) ;
probabilité moyenne ou faible d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distale confirmée par phlébographie ou échographie;
angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer le diagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).
La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en une seule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg (5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/j ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenus entre 2 et 3 fois la valeur témoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deux groupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.
A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupe tinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupe tinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard à dose efficace pendant les 24 premières heures.
L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un des événements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée, saignement majeur et décès toute cause.
L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupe tinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont pas permis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF.
La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration de non-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principal à 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non infériorité à 3 % en valeur absolue.
L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans le groupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %), soit une différence de -1,2 % [IC 95 % (-5,1 %, +2,7 %)]. La non-infériorité a été admise après vérification de toutes les conditions requises par les recommandations européennes en vigueur.
Etude LITE Cancer
Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde-TVP ou embolie pulmonaire-EP).
Parmi les 737 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, 200 patients avec cancer étaient stratifiés au moment de la randomisation, permettant une analyse séparée de ce sous-groupe.
Dans le groupe tinzaparine (n=100), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant trois mois.
Dans le groupe AVK (n=100), le traitement était initié par l'HNF relayée par la warfarine qui était poursuivie pendant trois mois.
Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE), les décès, la survenue de manifestations hémorragiques, de thrombopénie à 3 et 12 mois.
L'incidence des RTE à 3 mois était de 6% dans le groupe tinzaparine versus 10% dans le groupe AVK (non significatif), la différence devenant significative à 12 mois (7% versus 16% ; p=0,04), correspondant à une réduction significative du risque de RTE avec la tinzaparine de 56% par rapport aux AVK.
Le nombre de décès était identique dans les deux groupes (n=47). L'incidence des manifestations hémorragiques a été comparable dans les deux groupes. Les thrombopénies rapportées étaient en majorité liées à la maladie cancéreuse (6% et 4% < 100 000/mm3, 11% et 7% < 150 000/mm3, respectivement dans le groupe tinzaparine et le groupe AVK).
Etude ROMERA
Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (TVP ou EP).
Parmi les 241 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, un sous-groupe de 69 patients avec cancer était prédéfini, permettant une analyse séparée.
Dans le groupe tinzaparine (n=36), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant 6 mois.
Dans le groupe AVK (n=33), le traitement était initié par la tinzaparine à la posologie de 175 UI anti‑Xa/kg en une injection quotidienne relayée par l'acenocoumarol qui était poursuivi pendant 6 mois.
Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE) à 6 mois et à 12 mois.
Un décès lié à la progression de la maladie cancéreuse a été rapporté dans chacun des groupes.
Des RTE sont survenues à 6 mois chez 5,5 % et 9,1 % des patients respectivement sous tinzaparine ou sous AVK (p=0,58). A 12 mois, des RTE sont survenues chez 5,5 % des patients sous tinzaparine et 21,1 % des patients sous AVK (p=0,06).
La méta-analyse des sous-groupes de patients atteints d'un cancer des études LITE Cancer, Romera et d'une troisième étude (Daskalopoulos) a montré, à la fin de la période de traitement de 3 à 6 mois, une tendance non significative en faveur de la tinzaparine dans la réduction des RTE (RR = 0,62 [IC 0,30 à 1,31]) alors qu'à 12 mois, la différence était significative en faveur de la tinzaparine avec une réduction du risque relatif de RTE de 59 % (RR = 0,41 [IC 0,21 à 0,79]). Il n'y avait pas de différence significative pour les hémorragies majeures (RR = 0,82 [IC 0,34 à 2,01]).

Indications

Indications - TINZAPARINE - usage systémique
Traitement des thromboses veineuses et de la maladie thromboembolique incluant les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires chez les adultes.
Pour certains patients atteints d'une embolie pulmonaire (par exemple ceux présentant une instabilité hémodynamique sévère) un traitement alternatif, comme la chirurgie ou la thrombolyse, peut être indiqué.
Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse et prévention de ses récidives chez les patients adultes atteints d'un cancer actif.

Contre-indications

Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) ou antécédents de thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune .
Hémorragie majeure active ou pathologies prédisposant à des hémorragies majeures. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie satisfaisant l'un des trois critères suivants :
se produit dans une région ou un organe critique (par exemple, intracrânienne, intraspinale, intraoculaire, rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique, intra-utérine ou intramusculaire avec syndrome de compartiment),
provoque une chute du taux d'hémoglobine de 20 g/l (1,24 mmol/l) ou supérieure, ou
entraîne la transfusion d'au moins deux unités de sang total ou de globules rouges.
Endocardite septique.
Les doses thérapeutiques d'TINZAPARINE (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. Si une anesthésie neuraxiale est prévue, TINZAPARINE doit être interrompu au moins 24 heures avant l'intervention. TINZAPARINE ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à 6 heures après l'exécution de l'anesthésie spinale ou après que le cathéter ait été retiré. Les signes et symptômes d'une lésion neurologique doivent être étroitement surveillés chez les patients.

Effets indésirables

Effets indésirables - TINZAPARINE - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des hémorragies, une anémie consécutive à une hémorragie et des réactions sur le site d'injection.
Les hémorragies peuvent toucher n'importe quel organe et présenter différents degrés de gravité. Des complications peuvent survenir, notamment en cas d'administration de doses élevées. Bien que les hémorragies majeures soient peu courantes, des cas de décès ou de handicap permanent ont été rapportés.
Une thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) se manifeste généralement dans les 5 à 14 jours suivant l'administration de la première dose. De plus, une forme à déclenchement rapide a été observée chez les patients antérieurement exposés à l'héparine. La thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) peut être associée à une thrombose veineuse ou artérielle. TINZAPARINE doit être interrompu dans tous les cas de thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune .
Dans de rares cas, TINZAPARINE peut provoquer une hyperkaliémie due à l'hypoaldostéronisme. Les patients à risque sont entre autres les patients diabétiques ou qui souffrent d'insuffisance rénale .
De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir. Elles incluent de rares cas de nécrose de la peau, d'éruption cutanée toxique (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson), un angioedème et une anaphylaxie. Le traitement doit être rapidement interrompu dès la moindre suspicion de réactions graves de ce type.
L'estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analyse regroupée des données issues d'études cliniques et des communications spontanées.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système-organe MedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés en commençant par le plus fréquemment rapporté. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)
Rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10
Anémie (y compris baisse du taux d'hémoglobine)
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
Thrombopénie (type I) (y compris une baisse de la numération plaquettaire)
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Thrombopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II)
Thrombocytose
Affections du système immunitaire
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
Hypersensibilité
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Hyperkaliémie
Affections vasculaires
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10
Hémorragie
Hématome
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
Bleus, ecchymoses et purpura
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
Taux d'enzyme hépatique élevé (y compris une augmentation des transaminases, des ALT, des AST et des GGT)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
Dermatose (y compris dermatose allergique et bulleuse)
Éruption cutanée
Prurit
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Éruption cutanée toxique (y compris syndrome de Stevens-Johnson)
Nécrose de la peau
Angioedème
Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Ostéoporose (dans le cadre d'un traitement de longue durée)
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Priapisme
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10
Réaction sur le site d'injection (y compris hématome sur le site d'injection, hémorragie, douleur, prurit, nodule, éruption cutanée et extravasation)
Patients atteints d'un cancer en traitement prolongé
Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer en traitement prolongé (6 mois) par TINZAPARINE , la fréquence globale des effets indésirables était comparable à celle observée chez les autres patients traités par TINZAPARINE . Les patients atteints d'un cancer ont généralement un risque accru d'hémorragie, risque également influencé par un âge avancé, les comorbidités, les interventions chirurgicales et les traitements concomitants. Ainsi, comme attendu, l'incidence d'événements hémorragiques était plus importante que celle observée précédemment dans le traitement de courte durée et similaire aux taux observés lors de l'utilisation prolongée d'anticoagulants chez des patients atteints de cancer.
Population pédiatrique
Des données limitées issues d'une étude ainsi que les données post-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

Surdosage

L'hémorragie est la principale complication du surdosage. Compte tenu de la demi-vie relativement courte d'TINZAPARINE , les hémorragies mineures peuvent être gérées avec précaution après l'arrêt du traitement. Les hémorragies graves peuvent nécessiter l'administration de sulfate de protamine comme antidote. Les patients doivent être étroitement surveillés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessite l'intervention d'un spécialiste.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mise en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.
Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n'a mis évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. TINZAPARINE peut être utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquement nécessaire.
Péridurale
Compte tenu du risque d'hématome spinal, les doses thérapeutiques d'TINZAPARINE (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réalisée sur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heures après l'administration de la dernière dose thérapeutique d'TINZAPARINE . Les doses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu'un délai minimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d'TINZAPARINE et la pose de l'aiguille ou du cathéter.
Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques
Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètes anticoagulantes d'TINZAPARINE et d'autres héparines de bas poids moléculaire. L'utilisation d'TINZAPARINE ne peut être recommandée pour cette population.
Allaitement
Les données animales indiquent que l'excrétion d'TINZAPARINE dans le lait maternel est minime.
On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bien que l'absorption par voie orale d'héparine de bas poids moléculaire soit peu probable, aucun risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être écarté.
Chez les patientes à risque, l'incidence de thromboembolie veineuse est particulièrement élevée au cours des six premiers mois suivant l'accouchement.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec TINZAPARINE en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'incidence d'TINZAPARINE sur la fertilité.

Interactions avec d'autres médicaments

L'effet anticoagulant d'TINZAPARINE peut être augmenté par d'autres médicaments affectant le système de coagulation, tels que les médicaments inhibiteurs de la fonction plaquettaire (par exemple, l'acide acétylsalicylique et autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens), les thrombolytiques, les antagonistes de la vitamine K, la protéine C activée, le facteur Xa direct et les inhibiteurs de l'angiotensine II. Ces associations doivent être évitées ou minutieusement surveillées .

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