Tioclomarol

Les antivitamines K (AVK) interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K. La vitamine K réduite est le co-facteur d'une carboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide γ-carboxyglutamique. Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs (protéines C et S) possèdent des résidus γ-carboxyglutamiques nécessaires à leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysent leurs interactions. Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.

Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les 36 à 72 heures.

La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K varie de 6 h (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Après administration d'AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. C'est pourquoi l'équilibre d'un traitement par AVK demande plusieurs jours.

L'action anticoagulante peut persister 2 à 4 jours après l'arrêt du traitement.

La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ont été effectuées avec la warfarine.

Le tioclomarol est absorbé rapidement par le tube digestif. Dans le plasma, il est fortement lié à l'albumine (à 97 %). Seule la fraction libre est active et métabolisée.

Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolisme hépatique peut être accéléré par induction enzymatique .

La demi-vie du tioclomarol est de l'ordre de 24 heures.

L'élimination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un métabolite dégradé.

Le tioclomarol traverse le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel.

Ces indications sont détaillées au 4.2 surveillance biologique.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

Ce médicament est généralement déconseillé:

Comme pour toutes les AVK

Un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % des grossesse exposées au 1er trimestre (malformations des os propres du nez, ponctuations épiphysaires); quelques rares cas d'anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utero aux 2ème et 3ème trimestres.

La possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la durée de la grossesse.

En conséquence, la prescription des AVK, particulièrement pendant le 1er trimestre et les 15 derniers jours de la grossesse, doit être exclusivement réservée aux cas où l'héparine ne peut être utilisée.

L'allaitement est à éviter. En cas d'allaitement, comme pour tout enfant nourri au sein un apport en vitamine K1 est recommandé.

+ Acide acétylsalicylique (aspirine à forte dose) (voie générale)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (inhibition de l'agrégation plaquettaire et, à forte dose, déplacement de l'anticoagulant oral de ses liaisons aux protéines plasmatiques).

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Miconazole (voie générale et gel buccal)

Hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves. Mécanisme invoqué: augmentation de la forme circulante libre et inhibition du métabolisme des AVK.

+ Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral, avec risque de baisse d'efficacité, voire annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (événement thrombotique).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Acide acétylsalicylique (aspirine à faible dose) ( voie générale)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (inhibition de l'agrégation plaquettaire).

Nécessité de contrôle biologique, en particulier du temps de saignement.

+ AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX 2 (sauf AINS pyrazolés) (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire pour les AINS non sélectifs et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Chloramphénicol (voie générale)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: diminution de son métabolisme hépatique.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance de l'INR; adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le chloramphénicol et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques).

Utiliser d'autres antalgiques (notamment paracétamol).

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par allopurinol et 8 jours après son arrêt.

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'aminogluthétimide et 2 semaines après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par amiodarone et 8 jours après son arrêt.

+ Androgènes (voie orale):

Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation et inhibition compétitive au niveau des liaisons aux protéines plasmatiques avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt.

+ Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline):

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémoragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par benzbromarone et après son arrêt.

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.

+ Carbamazépine (inducteur enzymatique)

Variations possibles avec généralement diminution de l'effet de l'anticoagulant oral.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la carbamazépine et 8 jours après son arrêt.

+ Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan, ceftriaxone)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique)

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cimétidine et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le cisapride et 8 jours après son arrêt.

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorption intestinale).

Prendre la colestyramine à distance de l'anticoagulant oral (plus de 2 heures, si possible)

+ Corticoïdes (gluco-) (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance: contrôle biologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

Pour la méthylprednisolone (en bolus de 0,5 à 1 g): augmentation de l'effet de l'antigoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ou en présence de tous signes hémorragiques.

+ Cyclines (voie générale)

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cycline et après son arrêt.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Pour Azathioprine, 6-mercaptopurine: diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par le cytotoxique et après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'éconazole et après son arrêt.

Décrit pour le clofibrate, le fénofibrate et le gemfibrozil. Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'association et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'azolé et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique (augmentation du métabolisme des facteurs du complexe prothrombique)

Contrôle plus fréquent de l'INR;

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral lors de l'installation du traitement d'une hypothyroïdie ou d'un surdosage par les hormones thyroïdiennes. Un tel contrôle particulier n'est pas nécessaire chez les patients sous traitement thyroïdien substitutif stable.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, primidone, rifampicine, rifabutine, griséofulvine)

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'inducteur enzymatique et 8 jours après son arrêt.

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA-reductase (atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'antiviral et après son arrêt.

+ Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine, télithromycine)

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.

+ Nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole) (voie générale)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par ces imidazolés et 8 jours après leur arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'orlistat et après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.

Diminution ou augmentation (plus rare) de l'effet anticoagulant (induction enzymatique ou déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques selon l'anticoagulant).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la phénytoïne et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme oxydatif de l'anticoagulant oral.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la propafénone et 8 jours après son arrêt.

Variation de l'effet de l'anticoagulant oral, le plus souvent dans le sens d'une diminution.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée du traitement.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques )

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

Diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulant oral.

Prendre le sucralfate à distance de l'anticoagulant oral (plus de deux heures si possible).

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la tibolone et après son arrêt.

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la viloxazine et après son arrêt.

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la vitamine E et après son arrêt.

Variations possibles de l'effet anticoagulant:

+ Antiagrégants plaquettaires (sauf aspirine et AINS)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

Augmentation du risque hémorragique.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.