Tirofiban

Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt du traitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique du tirofiban.

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de 0,4 microgramme/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 mcg/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 mcg/ml.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.

Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et 23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a été d'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) .

Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'TIROFIBAN lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'TIROFIBAN et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance d'TIROFIBAN entre les deux groupes.

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

TIROFIBAN solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation.

TIROFIBAN doit être administré avec de l'héparine non fractionnée et des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme l'aspirine.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après diagnostic, TIROFIBAN est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'TIROFIBAN doit être poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min.

TIROFIBAN doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux) 50-60 unités (UI)/kg au début du traitement par TIROFIBAN , puis à raison de 1 000 UI par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA) qui doit être supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en association avec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) , en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire, TIROFIBAN devra être administré sous la forme d'un bolus initial de 25 mcg/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme /kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures. TIROFIBAN doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) en l'absence de contre-indication.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés .

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la posologie d'TIROFIBAN doit être réduite de 50 % .

La tolérance et l'efficacité d'TIROFIBAN n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Aucune donnée disponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids :

TIROFIBAN solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dilué à la même concentration qu'TIROFIBAN solution pour perfusion, comme indiqué dans les instructions pour l'utilisation.

Tableau 1 : Posologie

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un SCA NST et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min d'TIROFIBAN doit être initiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion d'entretien est d'au moins 48 heures. La perfusion d'TIROFIBAN et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, TIROFIBAN doit être administré en bolus de 25 mcg/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivi d'une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.

Chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de 25 mcg/kg doit être débuté dès que possible après le diagnostic.

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 50-60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir un antiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l'aspirine, avant le début du traitement par TIROFIBAN . Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion d'TIROFIBAN .

La plupart des études évaluant le traitement par TIROFIBAN en complément de l'intervention coronaire percutanée ont utilisé l'aspirine en association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité de l'association d'TIROFIBAN avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées. Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention et le désilet doit être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, c'est-à-dire lorsque l'ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

La solution concentrée d'TIROFIBAN doit être diluée avant utilisation:

1. Prélever 50 ml d'un flacon de 250 ml contenant une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucosé à 5 % et les remplacer par 50 ml d'TIROFIBAN (provenant d'un flacon perforable de 50 ml) afin d'obtenir une concentration de 50 mcg/ml. Bien mélanger avant utilisation.

2. Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus.

Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration.

TIROFIBAN doit être administré uniquement par voie intraveineuse, et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.

Il est recommandé d'administrer TIROFIBAN avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

TIROFIBAN est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez l'adulte souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par TIROFIBAN sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficier d'une intervention coronaire percutanée précoce.

TIROFIBAN est également indiqué pour réduire le risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée .

L'utilisation d'TIROFIBAN est préconisée en association avec l'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.

Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, TIROFIBAN est contre-indiqué chez les patients ayant :

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par TIROFIBAN , en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots d'TIROFIBAN , les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l'administration d'TIROFIBAN a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm³), qui est survenue chez 1,5 % des patients traités par TIROFIBAN et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire < 50 000/mm³) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée d'TIROFIBAN et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant TIROFIBAN plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2 : Effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation.

*Principalement liées au site de cathétérisation

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 mcg/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d'TIROFIBAN à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeurs selon la classification TIMI a été de 1,4 % pour TIROFIBAN en association avec l'héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour TIROFIBAN en association avec l'héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour TIROFIBAN en association avec l'héparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus d'TIROFIBAN de 25 mcg/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus d'TIROFIBAN de 25 mcg/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 %; p=0,206) entre le bolus de 25 mcg/kg d'TIROFIBAN et le groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p=0,44) ou mineurs (4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 mcg/kg d'TIROFIBAN et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 mcg/kg d'TIROFIBAN n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 mcg/kg d'TIROFIBAN à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par TIROFIBAN que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'TIROFIBAN . Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire < 20 000/mm³) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.

L'analyse des études comparant le bolus de 25 mcg/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénie avec l'TIROFIBAN (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration d'TIROFIBAN . Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm³).

Des cas de surdosage accidentel à l'TIROFIBAN ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 mcg/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 microgramme/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 microgramme/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé.

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétro-péritonéaux .

Le surdosage par TIROFIBAN doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'TIROFIBAN doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. TIROFIBAN peut être éliminé par hémodialyse.

Il n'y a pas/ou peu de données concernant l'utilisation d'TIROFIBAN chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. TIROFIBAN n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si cela s'avère vraiment nécessaire.

L'excrétion d'TIROFIBAN dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu.

La décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par TIROFIBAN doit être prise, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement pour la mère.

Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentes doses d'TIROFIBAN , n'ont pas montré de modifications de la fertilité ni de la fonction reproductrice .

Toutefois, ces études chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure à l'absence de toxicité sur la reproduction chez l'homme.

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'TIROFIBAN et d'aspirine majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'TIROFIBAN et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée d'TIROFIBAN , d'héparine non fractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel .

TIROFIBAN allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'TIROFIBAN et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et d'TIROFIBAN plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.

TIROFIBAN n'est pas recommandé en cas de traitement thrombolytique concomitant de moins de 48 heures ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation d'TIROFIBAN dans ces conditions; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.