Pharmacodynamique
Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétro-contrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 3 semaines à 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Caractéristiques dans le post-infarctus (étude TRACE)
Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 35%) en présence ou non de symptômes d'insuffisance cardiaque, le trandolapril:
réduit la mortalité totale,
réduit la mortalité cardiovasculaire,
réduit la mortalité par mort subite,
réduit l'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire.
Les effets bénéfiques du trandolapril ont été observés quel que soit l'âge, le sexe, la localisation et la gravité de l'infarctus, ainsi qu'en cas de traitement associé avec les thrombolytiques, l'Aspirine, les β bloquants, les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés, les anticoagulants, les diurétiques ou la digoxine.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - TRANDOLAPRIL - voie orale
Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Il est hydrolysé en trandolaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentrations plasmatiques du trandolaprilate est atteint en 4 à 6 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.
Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleurs fixée à l'albumine de façon non saturable.
Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours en moyenne chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures.
Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 10 à 15 % de la dose administrée.
Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.
Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.
Chez le cirrhotique, la cinétique du trandolapril ne nécessite pas d'ajustement posologique particulier.
Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.
Dosage
Dosage - TRANDOLAPRIL - voie orale
Gélule
Le trandolapril, gélules, peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité du trandolapril ou de son métabolite actif.
Le trandolapril est administré en une prise quotidienne.
HYPERTENSION ARTERIELLE
En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante):
La posologie efficace est de 2 mg par jour en une prise unique. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à un maximum de 4 mg/24 heures.
Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques:
soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire par la suite si nécessaire,
soit administrer des doses initiales de 0.5 mg de trandolapril et les ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route du traitement.
Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, à fonction rénale normale pour l'âge , l'étude de la pharmacocinétique du trandolapril montre qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 0.5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.
La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle .
En cas d'insuffisance rénale, la posologie de trandolapril est ajustée au degré de cette insuffisance:
si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie;
si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 ml/min et 30 ml/min, la dose initiale est de 0.5 mg/j et la dose maximale ne doit pas excéder 1 mg/j;
si la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la dose initiale et maximale est de 0.5 mg/j.
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique. Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits de l'anse.
Chez l'hypertendu hémodialysé: le trandolapril est dialysable .
SUITES D'INFARCTUS DU MYOCARDE
Le traitement sera institué 3 à 7 jours après l'infarctus du myocarde dès que les conditions de mise sous traitement seront réunies (stabilité hémodynamique, prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle). La dose initiale doit être faible surtout si les patients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Le traitement sera initié à la dose de 0,5 mg. Cette dose sera augmentée le lendemain à 1 mg en prise unique pendant 2 jours, puis progressivement jusqu'à un maximum de 4 mg par jour en prise unique.
En fonction de la tolérance hémodynamique, par exemple en cas d'hypotension symptomatique, cette augmentation posologique peut être temporairement suspendue.
La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle .
En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement (par exemple: vasodilatateurs y compris les dérivés nitrés, les diurétiques...) doivent être réévalués et leur posologie réduite si possible.
Indications
Indications - TRANDOLAPRIL - usage systémique
Hypertension artérielle.
Post-infarctus du myocarde: prévention secondaire après infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (correspondant à une fraction d'éjection ≤ 35 %) avec ou sans signe d'insuffisance cardiaque, se traduisant par:
réduction de la mortalité totale,
réduction de l'évolution vers l'insuffisance sévère ou réfractaire.
Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:
hypersensibilité au trandolapril,
antécédent d'angio-dème (dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,
grossesse (2ème et 3ème trimestres).
Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de:
sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,
associations avec des diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voir 4.5),
hyperkaliémie,
grossesse (1er trimestre),
allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - TRANDOLAPRIL - usage systémique
Au plan clinique
Ont été retrouvés:
céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise,
hypotension, orthostatique ou non ,
prurit, rash,
nausées, dysgueusie,
toux ,
exceptionnellement: angio-dème (dème de Quincke) .
Au plan biologique
Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.
En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.
Hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).
Surdosage
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.
La dose maximale administrée au cours des essais a été de 16 mg. Il n'y a pas eu de manifestation d'intolérance.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le trandolaprilate, forme active du trandolapril, est de surcroît dialysable.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais une ftotoxicité sur plusieurs espèces.
En clinique:
il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible,
des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif,
l'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestres, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner:
une diminution de la fonction rénale ftale avec éventuellement oligoamnios,
une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non),
quelques rares cas d'anomalies de la voûte crânienne ont été rapportés avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse.
En conséquence:
Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. La découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement ne justifie pas une interruption de celle-ci. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.
En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion impose de modifier le traitement et ce, pendant toute la grossesse.
Au 2ème et au 3ème trimestres, la prescription d'un I.E.C.est contre-indiquée.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de ce médicament est déconseillée chez la femme qui allaite.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)
Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémants).
Association déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie
+ Potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Association déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
+ Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'dème angio-neurotique (angio-oedème).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3g/j.
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou deshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)
Pour en moyenne 25 mg de spironolactone tous les 2 jours.
Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque classes III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection inférieure à 35% et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique de l'anse: risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.
Dans l'hypertention artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,
soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)
Décrit pour le captopril, l'énalapril.
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.
La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).
Renforcer l'autosurveillance glycémique.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine.
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majorée.
+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes)
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
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