Triclabendazole

Les mécanismes d'action exacts du triclabendazole et de son principal métabolite actif sulfoxyde vis-à-vis des trématodes ne sont pas totalement élucidés.

Le triclabendazole est un dérivé benzimidazolé. Il se distingue des autres dérivés de cette classe par ses caractéristiques structurales : présence d'atomes de chlore et d'un groupe thiométhyl, absence d'hémicarbamate.

L'absence d'activité nématocide du triclabendazole suggère également qu'il agit par des mécanismes différents de ceux des autres benzimidazoles antihelminthiques qui inhibent l'absorption du glucose par les douves, et induisent lentement leur mort par déplétion de leurs réserves énergétiques (glycogène, adénosine triphosphate). Par ailleurs, aucune activité de découplage caractéristique des antihelminthiques fasciolicides de la famille des salicylanides n'a été mise en évidence. Il est seulement connu à ce jour que le triclabendazole et son métabolite actif sulfoxyde sont facilement absorbés par le tégument des parasites dans lesquels ils s'accumulent, inhibant rapidement leur motilité, et interférant avec la fonction et la structure des microtubules.

Il a été montré que le métabolite sulfoxyde exerçait un effet différé mais plus efficace sur la motilité parasitaire que le triclabendazole lui-même. Ainsi, il est probable que le médicament agisse principalement par son métabolite sulfoxyde, qui est largement prédominant dans le plasma humain. Etant donné que le triclabendazole inhibe la liaison de la colchicine à la tubuline purifiée à partir de douves du foie, modifie le potentiel de membrane du tégument au repos, et inhibe la production d'enzymes protéolytiques chez les formes adultes et immatures, par action sur la fonction microtubulaire. Il bloque ainsi le transport des corps sécrétoires des cellules tégumentaires vers la surface du tégument.

Une baisse de la motilité des formes immatures et adultes du parasite est observée après un contact in vitro de 24 heures avec du triclabendazole.

Le triclabendazole favorise la formation d'acétate et de propionate dérivé du glucose.

L'effet du triclabendazole ou de ces métabolites sur les canaux potassiques codés par HERG n'a pas été étudié.

Spectre d'activité

Le spectre d'action du triclabendazole est caractérisé par son activité antiparasitaire spécifique vis-à-vis des formes immatures précoces, des formes immatures et adultes des douves Fasciola hepatica et Fasciola gigantica, chez l'animal domestique et chez l'Homme. Le triclabendazole est efficace contre les douves dans les 24 heures, que ce soit au stade pré-pathogène (1 à 4 semaines après l'infestation), aigu, subaigu, ou chronique de l'infection.

Chez l'Homme, les études pharmacocinétiques visent principalement à déterminer les concentrations plasmatiques du métabolite sulfoxyde, puisque la biotransformation du triclabendazole en ce métabolite dans la circulation systémique est rapide et presque complète. Seule une quantité infime de triclabendazole sous forme inchangée peut être détectée. La détermination simultanée des concentrations plasmatiques du triclabendazole et de ses métabolites sulfoxyde et sulfone a été réalisée par HPLC.

Après administration orale de 10 mg/kg de triclabendazole à des patients à jeun, l'absorption est rapide. Le T_max médian observé pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est de 2 heures. La concentration plasmatique moyenne observée pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est respectivement de 0,34 et 15,8 µmol/L, correspondant à des aires sous la courbe (ASC) respectives de 1,55 et 177 µmol.h/L.

Le volume apparent de distribution du métabolite sulfoxyde chez les patients après prise alimentaire est d'environ 1 L/kg ce qui suppose une totale absorption et transformation du triclabendazole en sulfoxyde.

Chez l'Homme, les taux de liaison aux protéines plasmatiques du triclabendazole, du métabolite sulfoxyde et du métabolite sulfone étaient de 96,7%, 99,7% et 99,5%, respectivement.

La fixation myocardique du triclabendazole ou de ses métabolites n'a pas été étudiée.

In vivo, après administration par voie orale, le triclabendazole est rapidement oxydé en sulfoxyde, lui même oxydé par la suite en dérivé sulfone (4-hydroxy-triclabendazole). La forme sulfoxyde reste prédominante dans le plasma, les aires sous courbes des concentrations plasmatiques de la molécule mère et du métabolite sulfone étant, respectivement, environ 1 % et 10 % celle du sulfoxyde.

Des études in vitro ont montré que le triclabendazole subit un métabolisme oxydatif par de multiples enzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, et FMO), CYP1A2 étant la principale enzyme (~ 64%) responsable de la biotransformation du triclabendazole en son métabolite actif, sulfoxyde.

Sur la base d'études in vitro, le métabolite sulfoxyde subit à son tour un métabolisme oxydatif par de multiples enzymes CYP (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CY3A4), CY2C9 étant la principale enzyme (~ 84%) responsable de la biotransformation du sulfoxyde.

In vitro, le triclabendazole et son principal métabolite actif, le sulfoxyde, sont des inhibiteurs des isoenzymes 1A2, 2C9 et/ou 3A4 du cytochrome P450. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée in vivo, et le réel effet inhibiteur du triclabendazole ou de ses métabolites sur ces cytochromes lors d'une administration à l'Homme n'est pas établi.

Chez l'animal, le médicament est en grande partie excrété via le tractus biliaire dans les fèces (90 %) avec le sulfoxyde et par la suite avec le métabolite sulfone. Moins de 10 % de la dose orale administrée est excrétée dans les urines.

La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite sulfoxyde est d'environ 11 heures. Les phases terminales de décroissance log-linéaire des concentrations observées pour les trois composés dans des conditions à jeun ou non étaient similaires.

L'influence de la nourriture sur les paramètres pharmacocinétiques du triclabendazole a été étudiée chez des patients après administration orale de 10 mg/kg.

Une augmentation de la disponibilité systémique, probablement due à une meilleure absorption au niveau du tractus gastro-intestinal, a été observée après administration du triclabendazole après un repas. Le t_max, C_max, et l'ASC retrouvés étaient au moins doublés pour le sulfoxyde. Des élévations importantes de ces paramètres (augmentation d'environ un facteur 3 de la C_max et de l'ASC) étaient également observées pour le triclabendazole. La pharmacocinétique du métabolite mineur sulfone était influencée de la même façon par la prise d'aliments.

Aucune étude n'a été réalisée dans des populations particulières de patients. Cependant, dans l'étude de pharmacocinétique menée chez 20 patients, 7 d'entre eux étaient des enfants âgés de 9 à 15 ans. Les valeurs de l'ASC étaient un peu plus faibles chez ces patients que chez les 13 autres, mais la différence n'était pas statistiquement significative, et tous les enfants étaient guéris par le traitement.

Aucune donnée de cinétique n'est disponible chez des patients âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

La dose d'TRICLABENDAZOLE doit être ajustée en fonction du poids du patient. Les comprimés sont sécables afin de permettre un ajustement plus précis de la posologie.

Adulte et enfant âgé de 6 ans et plus :

La dose recommandée d'TRICLABENDAZOLE est une dose de 10 mg/kg de poids corporel en prise unique.

Dans les formes réfractaires à un premier traitement avec une dose unique de 10 mg/kg, deux doses supplémentaires de 10 mg/kg chacune peuvent être administrées dans un intervalle de 12 à 24 heures chez l'adulte et l'adolescent de plus de 15 ans.

S'il n'est pas possible d'avoir la dose exacte, il est recommandé d'arrondir au dosage supérieur par tranche de 125 mg ou selon l'appréciation du médecin. (Par exemple, un patient de 40 kg doit prendre 2 comprimés entiers, soit 500 mg = 12,5 mg/kg au lieu de 10 mg/kg).

En l'absence d'étude réalisée chez les patients présentant une fonction rénale altérée, la posologie optimale n'a pas été établie dans cette population.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En l'absence de donnée, aucune recommandation d'ajustement posologique ne peut être formulée pour cette population. A noter que la fasciolose elle-même peut entrainer des anomalies de la fonction hépatique.

La sécurité et l'efficacité d'TRICLABENDAZOLE chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

Aucune étude pédiatrique n'a été réalisée avec le triclabendazole. Certaines des études conduites avec le triclabendazole ont inclus des enfants d'âge compris entre 5 et 18 ans traités aux mêmes doses rapportées au poids que l'adulte (sur la totalité des études 305 patients de moins de 18 ans sur 818 patients exposés). Une différence d'efficacité et de tolérance du triclabendazole entre l'adulte et l'enfant n'a pas été mise en évidence. Cependant aucun résultat d'efficacité par tranche d'âge n'est disponible. Par défaut, la dose et le schéma thérapeutique utilisés chez l'enfant de plus de 6 ans sont les mêmes que ceux recommandés chez l'adulte.

En raison d'un écart important entre la taille du parasite et celle des voies biliaires chez l'enfant, un traitement antispasmodique concomitant doit être envisagé.

TRICLABENDAZOLE doit être administré par voie orale, de préférence après le repas . Les comprimés étant sécables, ils peuvent être divisés en doses égales. Ils peuvent être pris entiers ou écrasés avant d'être ingérés avec de l'eau.

Traitement de la fasciolose (distomatose) à Fasciola hepatica ou Fasciola gigantica.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

Certains effets indésirables associés au traitement par le triclabendazole peuvent être liés à l'infection parasitaire en cours de traitement, à des parasites en cours de lyse et/ou à l'élimination des parasites morts par le système hépatobiliaire, plutôt qu'à la toxicité intrinsèque du médicament. Ainsi, les manifestations cutanées urticariennes et les atteintes de l'état général sont plus fréquentes lors de la lyse du parasite à sa phase d'invasion. Dans les jours qui suivent le traitement, les douleurs abdominales et/ou de l'hypochondre droit ainsi que les perturbations du bilan hépatique à type de cholestase et/ou de cytolyse hépatique peuvent être majorées du fait de l'élimination massive des douves mortes par les voies biliaires. Ces effets peuvent être plus fréquents et/ou majorés lorsque la charge parasitaire est élevée.

Les effets indésirables ci-dessous (Tableau 1), sont listés par classe de système d'organe MedDRA en débutant par les plus fréquents. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, chaque évènement indésirable est classé par fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000).

Tableau 1 : Résumé tabulé des effets indésirables

Affections du système nerveux

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Affections cardiaques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Affections gastro-intestinales

Affections hépatobiliaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Affections musculo-squelettique et systémiques

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

L'effet indésirable suivant est issu de notifications spontanées et de cas rapportés dans la littérature, après commercialisation du triclabendazole. Cet effet ayant été signalé spontanément par des individus d‘une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en estimer correctement la fréquence. Cet effet indésirable est donc classé dans la catégorie «fréquence indéterminée ». Cet effet indésirable est présenté selon les classes de systèmes d'organes MedDRA.

Tableau 2 : Effets indésirables issus de rapports spontanés et de la littérature (fréquence indéterminée).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Résistance au médicament.

La quantité maximale de triclabendazole rapportée dans un cas de surdosage ayant entrainé des nausées transitoires était de 2500 mg.

Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée avec le triclabendazole.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et la prise du médicament dérivé de l'ergot, et inversement.

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et l'ergotamine, et inversement.

+ Pimozide, Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et la prise du médicament torsadogène, et inversement.

Une étude in vitro a montré l'effet inhibiteur du triclabendazole sur le CYP2C9,2C19, 3A4 et 1A2. La pertinence clinique de ces effets n'est pas établie.

Une étude in vitro a montré l'implication du CYP1A2 dans le métabolisme du triclabendazole. La pertinence clinique de cet effet n'est pas établie.