Pharmacodynamique
L'urokinase est un activateur du plasminogène, produit par le rein et excrété dans les urines ; elle entraîne une activation du système fibrinolytique en transformant le plasminogène en plasmine.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - UROKINASE - usage parentéral
L'urokinase est rapidement éliminée du sang, nécessitant son usage sous forme de perfusion.
La demi-vie est de 2 à 3 minutes : l'activité fibrinolytique subsiste pendant 10 à 15 minutes aux posologies habituelles (voie IV).
Il existe une bonne corrélation entre l'activité fibrinolytique et la dose d'urokinase administrée rapportée au poids corporel.
L'urokinase est captée essentiellement par le foie et le rein. Le foie exerce un rôle important dans la clairance de l'urokinase : la disparition de l'activité dans le plasma est ralentie chez le cirrhotique.
Cinq minutes après l'injection d'urokinase, 2,5 % sont retrouvés dans la bile sous forme d'urokinase active. Dans les urines, 2 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme active, 80 % sous forme inactive (chez l'animal en 72 heures).
Dosage
Dosage - UROKINASE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable pour perfusion
Ce produit ne doit être utilisé qu'en milieu hospitalier et sous surveillance médicale stricte. Son utilisation interdit toute injection intramusculaire.
La posologie est variable selon la nature de l'affection et la voie d'administration.
Mode d'administration
Occlusions artérielles et veineuses et embolies pulmonaires :
Voie intraveineuse :
Posologie modérée :
2.000 U.I./kg/h pendant 24 heures et au-delà, dans les thromboses veineuses et les ischémies artérielles des membres.
Au moment de la mise en place de la perfusion, pourra être injectée une dose initiale de 2.000 U.I./kg d'urokinase en 20 minutes.
A cette dose, l'héparine peut être associée d'emblée, à sa posologie habituelle, à l'urokinase mais ceci nécessite une surveillance biologique plus stricte.
Posologie forte :
4.000 à 5.000 U.I./kg/h pendant 12 heures. Cette posologie a été utilisée dans l'embolie pulmonaire sans adjonction d'héparine, l'héparinothérapie étant commencée après la perfusion d'urokinase.
Au moment de la mise en place de la perfusion, certains auteurs préconisent l'injection d'une dose initiale de 4.400 U.I./kg d'urokinase passée en 20 minutes.
Autres voies :
Dans certains cas, l'injection d'urokinase peut être pratiquée près du lieu de la thrombose ou de l'embolie :
injection dans l'artère pulmonaire dans l'embolie pulmonaire;
injection intracoronarienne dans l'infarctus du myocarde;
injection intra-artérielle au voisinage du thrombus dans les ischémies aiguës des membres;
embolie pulmonaire: environ 2.000 U.I./kg/h pendant 24 heures; embolie pulmonaire grave: 15.000 U.I./kg délivrées en 10 minutes en injection unique dans l'artère pulmonaire;
ischémies aiguës des membres: environ 1.000 U.I./kg/h.
Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) :
Avant administration de l'urokinase, il est important de s'assurer au préalable que le dysfonctionnement du cathéter n'est pas lié à une malposition ou à une obstruction d'origine mécanique.
Chez l'adulte :
En première intention :
Vérifier l'occlusion du cathéter en essayant d'aspirer le sang à l'aide d'une seringue.
En cas d'échec aspirer puis injecter l'urokinase selon la posologie préconisée.
Injection d'une solution de concentration 5.000 à 10.000 U.I./ml, en quantité fonction du volume du cathéter et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
Attendre au moins 15 à 30 minutes et tenter d'aspirer le cathéter.
Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
L'opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d'échec :
Si la reperméabilisation n'est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l'absence de contre-indication à l'administration d'urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous.
Perfusion chez l'adulte de 20.000 U.I./h pour les cathéters d'hémodialyse et de 40.000 U.I./h pour les autres cathéters pendant minimum 1 h ou jusqu'à reperméabilisation sans dépasser une dose maximale de 250.000 U.I.
Chez l'enfant :
En première intention :
Vérifier l'occlusion du cathéter en essayant d'aspirer le sang à l'aide d'une seringue
En cas d'échec aspirer puis injecter l'urokinase selon la posologie préconisée
Injection d'une solution de concentration 5.000 U.I./ml à 10.000 U.I./ml en quantité fonction du volume du cathéter ou 4.400 U.I./kg, et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
Attendre au moins 15 à 30 minutes et tenter d'aspirer le cathéter.
Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
L'opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d'échec :
Si la reperméabilisation n'est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l'absence de contre-indication à l'administration d'urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous.
Perfusion chez l'enfant de 4.400 U.I./kg/h en fonction de l'évolution échographique ou pendant 4 h au maximum.
Indications
Indications - UROKINASE - usage systémique
Traitement des occlusions artérielles et veineuses provoquées par un thrombus en formation ou récemment formé et des embolies pulmonaires, en particulier lorsqu'un traitement thrombolytique récent par la streptokinase contre-indique son emploi.
Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d'obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.
Contre-indications
Cliniques :
Comme tous les agents thrombolytiques, UROKINASE ne doit pas être utilisé dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :
Diathèse hémorragique connue
Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine)
Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente
Ulcères gastroduodénaux non cicatrisés
Antécédents ou suspicion d'hémorragie intracrânienne
Suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédent d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme
Antécédent de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire)
Hypertension artérielle sévère non contrôlée
Endocardite bactérienne, péricardite
Pancréatite aiguë
Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices sophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses
Néoplasie majorant le risque hémorragique
Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices sophagiennes) et hépatite évolutive
Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois. Dans certains cas particuliers où la plaie opératoire peut être parfaitement comprimée, ce délai peut être raccourci : contre-indiqué pendant 15 jours.
Biologiques :
Le traitement est contre-indiqué en cas de baisse du TP, d'allongement du temps de Howell, ou de céphaline activé à moins que ces anomalies ne soient dues à des antivitamines K ou à de l'héparine prescrites auparavant. Il convient alors d'attendre quelques heures ou éventuellement d'instaurer le traitement tout en compensant ou neutralisant le déficit.
Effets indésirables
Effets indésirables - UROKINASE - usage systémique
Possibilité d'épisodes fébriles.
Hémorragies (le plus souvent au point d'injection ou générales).
Réaction anaphylactique.
Dans l'indication de restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) en injection directe, le produit est supposé rester dans le cathéter ; en cas de perfusion, la dose administrée étant très faible comparée aux doses éventuellement délivrées en perfusion dans les autres indications, le risque d'hémorragies est nettement moindre.
Le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de l'urine humaine.
Ceci s'applique également à des agents pathogènes jusqu'ici inconnus.
Ce risque est cependant limité par le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et/ou d'inactivation virale, dont la capacité a été validée sur des virus modèles et notamment pour le VIH, les herpès virus et les papillomavirus.
Aucun cas de contamination virale associée à l'administration d'urokinase extraite de l'urine humaine n'a été rapporté.
Surdosage
La survenue d'accidents hémorragiques souvent en rapport avec un surdosage doit conduire à l'arrêt du traitement thrombolytique.
En l'absence d'hémorragie majeure, la demi-vie du produit étant très courte, il semble préférable de surveiller et d'attendre, sans conseiller de traitement systématique.
Si nécessaire, une administration de culots globulaires et/ou de plasma frais et/ou de cryoprécipités pourra être effectuée sous surveillance biologique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Compte tenu de l'existence d'un taux élevé d'inhibiteurs de l'urokinase qui s'élève progressivement jusqu'au terme, il existe un risque d'inefficacité du traitement.
Allaitement
Interactions avec d'autres médicaments
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique (aspirine) - voie générale
Augmentation du risque hémorragique.
+ AINS - voie générale y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2
Augmentation du risque hémorragique.
+ Antiagrégants plaquettaires
Augmentation du risque hémorragique.
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique.
+ Héparines + fondaparinux sodique
Augmentation du risque hémorragique.