Femmes en âge de procréer
Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du trouble bipolaire.
Le valproate ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate .
Mode d'administration
Voie orale.
Posologie
Episodes maniaques du trouble bipolaire :
Chez les adultes
La posologie quotidienne sera établie et contrôlée individuellement par le médecin.
La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour de valproate correspondant à 900 mg par jour de valpromide. De plus, dans les essais cliniques, une dose initiale de 20 mg/kg de valproate correspondant à 24 mg/kg de valpromide a aussi montré un profil de tolérance satisfaisant.
La posologie sera ensuite augmentée aussi rapidement que possible, pour atteindre la dose minimale efficace. La posologie quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique de chaque patient pour établir la dose individuelle minimale efficace.
La posologie moyenne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg de valproate par jour correspondant à 1200 et 2400 mg de valpromide.
Les patients recevant des doses supérieures à 45 mg/kg/j doivent être surveillés attentivement.
La poursuite du traitement au décours de l'épisode maniaque du trouble bipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose minimale efficace.
Chez les enfants et les adolescents
La tolérance et l'efficacité de VALPROMIDE 300 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans. Ce médicament n'est donc pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques .
Femmes enceintes .
Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies .
Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
Porphyrie hépatique.
Patients ayant des troubles connus du cycle de l'urée .
Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l'enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex.
Association au millepertuis .
Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire.
Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un dème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra- rénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.
Le principal métabolite du
valpromide est l'acide valproïque.
Le valproate est contre-indiqué :
pendant la grossesse ;
chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
Grossesse
Tératogénicité et effets neuro-développementaux
L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales.
Malformations congénitales
Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n'a pu être déterminée.
Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.
Troubles neuro-développementaux
Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.
Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.
Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.
Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées.
Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.
Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).
Autres risques chez le nouveau-né
De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.
Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par VALPROMIDE ne doit pas être utilisé sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucune autre thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) n'est possible, VALPROMIDE ne peut être instauré qu'à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse , notamment :
qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml négatif à l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;
qu'elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;
et qu'elles soient informées des risques liés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse.
Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement). Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée (ou en cas de découverte d'une grossesse).
Médicaments contenant des strogènes :
Les médicaments contenant des strogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des strogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité .
Si une grossesse est envisagée :
Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception soit arrêtée.
Le traitement par VALPROMIDE ne doit pas être interrompu sans avoir consulté un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du trouble bipolaire.
Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre d'information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
Femmes enceintes :
Le valproate utilisé dans le traitement du trouble bipolaire est contre-indiqué pendant la grossesse . Le traitement par VALPROMIDE doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte d'une grossesse. En raison du risque de décompensation dans le post-partum, une réévaluation par un médecin spécialiste devra être effectuée au plus tôt après l'accouchement.
Dans le cas d'une patiente dont la grossesse aurait été exposée au valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialisé dans la prise en charge du trouble bipolaire afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non).
Les patientes dont la grossesse aurait été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :
une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations ;
un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.
Allaitement
Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement .
La décision d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROMIDE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Des cas d'aménorrhée, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate . Chez l'homme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) . Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
Associations déconseillées
Lamotrigine
Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).
Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
Pénems
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, pouvant devenir indétectables.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Acetazolamide
Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.
Surveillance clinique et biologique régulière.
Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
Felbamate
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage.
Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.
Médicaments contenant des strogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des strogènes
Les strogènes sont des inducteurs des isoformes de l'UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate et peuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité . Envisager une surveillance des concentrations sériques du valproate.
A l'inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de 50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en cas d'hypotension.
Phénobarbital, et par extrapolation primidone
Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.
Surveillance clinique et biologique régulière.
Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne
Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.
Surveillance clinique et biologique régulière.
Propofol
Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Une réduction de la dose de propofol est à envisager en cas d'association avec le valproate.
Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.
Rufinamide
Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chez l'enfant de moins de 30 kg.
Chez l'enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de 600 mg/j après la période de titration.
Topiramate
Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.
Surveillance clinique et biologique régulière.
Zidovudine
Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.
Zonisamide
Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.
Surveillance clinique et biologique régulière.
Autres formes d'interactions
Lithium
VALPROMIDE n'a pas d'effet sur la lithémie.
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