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Vandétanib


Vandétanib - le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vegfr-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d'insertion kinase [kdr]), et des tyrosine kinases du récepteur du facteur de croissance épidermique (egfr) et récepteurs à tyrosine kinase ret.


Vandétanib - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Vandétanib - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
VANDETANIB
Numéro CAS:
443913-73-3
Formule brute:
C22H24BrFN4O2
Nomenclature de l'UICPA:
N-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-6-methoxy-7-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]quinazolin-4-amine

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)methoxy]-4-quinazolinamine

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Vandétanib - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
vandetanib
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
vandétanib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
vandetanib
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Вандетаниб
Pharmacopée américaine
vandetanib
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
vandetanibum
Pharmacopée chinoise
凡他尼布


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d'insertion kinase [KDR]), et des tyrosine kinases du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs à tyrosine kinase RET. Le vandétanib est également un inhibiteur submicromolaire du récepteur 3 de la tyrosine kinase de l'endothélium vasculaire.
Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro. De plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales. Le vandétanib inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante. Le vandétanib inhibe à la fois la forme sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT.
In vivo, l'administration du vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des microvaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique. Le vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.
Le mécanisme d'action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est inconnu.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - VANDÉTANIB - voie orale

Absorption :À la suite d'une administration orale, l'absorption du vandétanib est lente, les concentrations plasmatiques atteignant typiquement leur valeur maximale au bout d'une durée médiane de 6 heures, des extrêmes entre 4 et 10 heures, après la prise. Le vandétanib s'accumule selon un facteur multiplicateur d'environ 8 lors d'administrations multiples, l'état d'équilibre étant atteint à partir d'environ 2 mois.
Distribution :Le vandétanib se lie à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1 acide dans le sérum humain avec un taux de liaison aux protéines in vitro d'environ 90 %. Le pourcentage moyen de liaison aux protéines était de 93,7 % (extrêmes : 92,2 % et 95,7 %) dans des échantillons plasmatiques ex vivo provenant de patients atteints de cancer colorectal à l'état d'équilibre après une dose de 300 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de CMT sont caractérisés par un volume de distribution d'environ 7450 litres.
Biotransformation :Suite à une administration orale de 14C-vandétanib, le vandétanib inchangé et ses métabolites vandétanib N-oxyde et N-déméthyl vandétanib ont été détectés dans le plasma, l'urine et les fèces. Un conjugué glucuronide a été observé comme un métabolite mineur dans les excreta uniquement. Le N-déméthyl-vandétanib est principalement produit par l'isoenzyme CYP3A4 et le vandétanib-N-oxyde par les enzymes mono-oxygénases contenant de la flavine (FM01 et FM03). Le N-déméthyl-vandétanib et le vandétanib-N-oxyde circulent à des concentrations d'environ 11 % et 1,4 % de celles du vandétanib.
Élimination :Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de CMT sont caractérisés par une clairance d'environ 13,2 l/h et une demi-vie plasmatique d'environ 19 jours. Sur une période de recueil de 21 jours après une dose unique de 14C-vandétanib, environ 69 % ont été récupérés avec 44 % dans les fèces et 25 % dans l'urine. L'excrétion de la dose était lente et devrait se poursuivre au-delà de 21 jours sur la base de la demi-vie plasmatique.
Populations particulières :
  • Insuffisance rénale : une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré que l'exposition au vandétanib est augmentée (jusqu'à 1,5 ; 1,6 et 2 fois) chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par comparaison aux patients avec une fonction rénale normale .
  • Insuffisance hépatique : une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré qu'une insuffisance hépatique n'affectait pas l'exposition au vandétanib. Il existe des données limitées chez les patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) .
Effet de l'alimentation :L'exposition au vandétanib n'est pas modifiée par l'alimentation.
Pharmacocinétique dans la population pédiatrique :Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints de CMT âgés de 9 à 17 ans étaient semblables à ceux obtenus chez les adultes. L'exposition au vandétanib chez les enfants âgés de 5 à 8 ans traités pour un gliome était comparable à celle observée chez les patients atteints de CMT âgés de 9 à 18 ans. Une posologie à 100 mg/m2/jour (dose selon la surface corporelle) dans la population pédiatrique conduit à une exposition semblable à celle obtenue chez les adultes à 300 mg par jour.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de torsades de pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques pédiatriques.Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement ; en particulier, une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage, l'administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s'assurer qu'un événement indésirable n'est pas survenu, c'est-à-dire un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un allongement du QTc. Les effets indésirables liés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la longue demi-vie du vandétanib .

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par vandétanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la dernière prise de traitement.
Grossesse :Les données sur l'utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les stades de la reproduction femelle chez les rats .
Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d'un traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d'anomalies fœtales ou de fausse couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.
Allaitement :Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des petits à la suite de son administration à des rates allaitantes .
L'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.
Fertilité :Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle .
Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas connus.

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