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Principe actif -Varénicline

Varénicline - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Varénicline - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
VARENICLINE
Numéro CAS:
249296-44-4
Formule brute:
C13H13N3

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VARÉNICLINE - Composés chimiques

VARÉNICLINE
Dénomination commune internationale:
VARENICLINE
Numéro CAS:
249296-44-4
Formule brute:
C13H13N3
VARÉNICLINE (TARTRATE DE)
Dénomination commune internationale:
VARENICLINE TARTRATE
Numéro CAS:
375815-87-5
Formule brute:
C17H19N3O6

Varénicline - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
varenicline
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
varénicline
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
varenicline tartrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Варениклин
Pharmacopée américaine
varenicline
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
vareniclinum
Pharmacopée chinoise
伐尼克兰


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques VARÉNICLINE

  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé et comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4ß2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4ß2 et stimule l'activité médiée par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en compétition pour le même site de liaison humain α4ß2 nAChR pour lequel la varénicline a une plus grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à activer complètement les récepteurs α4ß2 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4ß2 (Ki = 0,15 nM) qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3ß4 : Ki = 84 nM ; α7 : Ki = 620 nM ; α1ßγδ : Ki = 3400 nM) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (Ki > 1 µM, excepté pour les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - VARÉNICLINE - voie orale

Absorption :Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution :La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 litres (% CV = 50) à l'état d'équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20 %) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Biotransformation :La varénicline subit un métabolisme minimal, 92 % du produit étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et moins de 10 % étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs dans les urines incluent le Ncarbamoylglucuronide de varénicline et l'hydroxyvarénicline. Dans la circulation, la varénicline est constituée de 91 % de molécules sous forme inchangée. Les métabolites mineurs circulants incluent le Ncarbamoylglucuronide de varénicline et la Nglucosyl-varénicline.Des études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50 > 6400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l'inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n'a pas montré d'induction de l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination :La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 .
Linéarité/non-linéarité :La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou répétées, de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients :Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses pharmacocinétiques de population.Insuffisant hépatique :Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique .Insuffisant rénal : Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et ≤ 80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et ≤ 50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse .Sujet âgé : Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes . Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, cf Posologie et Mode d'administration.Population pédiatrique : Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés chez les enfants âgés de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement proportionnels à la dose sur le rang de doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L'exposition systémique à l'état d'équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l'ASC (0-24), a été comparable à celle observée à la même dose chez l'adulte. Après administration d'une dose de 0,5 mg deux fois par jour, l'exposition journalière à la varénicline à l'état d'équilibre était en moyenne supérieure (d'environ 40 %) chez les adolescents pesant jusqu'à 55 kg par rapport à celle observée chez l'adulte.

Indications

Indications - VARÉNICLINE - usage systémique
La varénicline est indiqué dans le sevrage tabagique chez l'adulte.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale ; toutefois, il n'existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.

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