Védolizumab

Le védolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine α4ß7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine α4ß7 de certains lymphocytes, le védolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4ß1 et αEß7 ni n'en inhibe la fonction.

L'intégrine α4ß7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le védolizumab réduit l'inflammation gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine α4ß7 et de la MAdCAM-1 avec le védolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du védolizumab a atténué l'inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.

Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le védolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.

Le védolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le védolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle . A l'inverse, le védolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains .

Effets pharmacodynamiques :Dans les essais cliniques portant sur le védolizumab à des doses comprises entre 2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α4ß7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.Le védolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4+/CD8+ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de védolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère.

Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 µg/ml (ET ± 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 µg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. A partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 µg/ml (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 µg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 µg/ml (ET ± 22,55).

Distribution :Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du védolizumab est d'environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du védolizumab n'a pas été évalué. Le védolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n'est pas attendue.Le védolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de védolizumab administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.

Élimination :Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le védolizumab a une clairance corporelle totale d'environ 0,157 l/jour et une demi-vie sérique de 25 jours. La voie d'élimination exacte du védolizumab n'est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d'albumine, un poids corporel élevé, un traitement antérieur avec des médicaments anti-TNF et la présence d'anticorps anti-védolizumab sont susceptibles d'accroître la clairance du védolizumab, l'ampleur de leurs effets n'est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.

Linéarité :Le védolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml.

Populations particulières :D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge n'a pas d'incidence sur la clairance du védolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du védolizumab.

Rectocolite hémorragique : Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

Maladie de Crohn : Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

Des doses atteignant 10 mg/kg (environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les essais cliniques. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les essais cliniques.