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VIGABATRINE

Vigabatrine. Propriétés pharmacologiques. Vigabatrine - dans les pharmacopées du monde - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
VIGABATRIN
Numéro CAS:
68506-86-5
Formule brute:
C6H11NO2
Nomenclature de l'UICPA:
4-aminohex-5-enoic acid

4-amino-5-hexenoic acid

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VIGABATRINE - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
vigabatrin - BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
vigabatrine - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
vigabatrin - JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Вигабатрин
Pharmacopée américaine
vigabatrin - USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
vigabatrin - DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
vigabatrinum
Pharmacopée chinoise
氨己烯酸


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques - VIGABATRINE:


VIGABATRINE est produit en France dans les Formes pharmaceutiques suivantes
comprimé pelliculé

SABRIL 500 mg -

SANOFI AVENTIS FRANCE

 

500 mg

comprimé pelliculé


granulés pour solution buvable

SABRIL 500 mg -

SANOFI AVENTIS FRANCE

 

500 mg

granulés pour solution buvable

Pharmacodynamique

La vigabatrine est un antiépileptique dont le mécanisme d'action est clairement défini. Le traitement par la vigabatrine entraîne une augmentation de la concentration du GABA (acide gamma-aminobutyrique), principal neurotransmetteur cérébral inhibiteur. La vigabatrine est un inhibiteur irréversible sélectif de la GABA-transaminase, enzyme responsable du catabolisme du GABA.
Efficacité et sécurité clinique
Les essais cliniques contrôlés et à long terme ont montré que la vigabatrine est un anticonvulsivant efficace lorsqu'il est administré comme traitement d'appoint chez les patients épileptiques contrôlés de manière non satisfaisante par les traitements classiques. L'efficacité de la vigabatrine est particulièrement marquée chez les patients atteints d'épilepsie partielle.
L'épidémiologie des anomalies du champ visuel chez les patients présentant une épilepsie partielle réfractaire a été examinée dans une étude de phase IV observationnelle, en ouvert, multicentrique, comparative, en groupes parallèles, incluant 734 patients, âgés d'au moins 8 ans, et présentant une épilepsie partielle réfractaire depuis au moins un an.
Les patients ont été divisés en 3 groupes de traitement: les patients sous traitement avec de la vigabatrine (groupe I), les patients précédemment traités par la vigabatrine (groupe II) et les patients n'ayant jamais été traités par la vigabatrine (groupe III).
Le tableau suivant présente les principaux résultats à l'inclusion, à la première et à la dernière évaluation dans la population chez laquelle l'évaluation était réalisable (n=524).
Enfants (de 8 à 12 ans)
Adultes (> 12 ans)
Groupe I1
Groupe II2
Groupe III
Groupe I3
Groupe II4
Groupe III
N=38
IN=47
N=41
N=150
N=151
N=97
Anomalies du champ visuel sans étiologie identifiée
A l'inclusion
1 (4,4%)
3 (8,8%)
2 (7,1%)
31 (34,1%)
20 (19,2%)
1 (1,4%)
A la première évaluation concluante
4 (10,5%)
6 (12,8%)
2 (4,9%)
59 (39,3%)
39 (25,8%)
4 (4,1%)
A la dernière évaluation concluante
10 (26,3%)
7 (14,9%)
3 (7,3%)
70 (46,7%)
47 (31,1%)
5 (5,2%)
1Durée de traitement médiane: 44,4 mois; posologie journalière moyenne: 1,48 g.
2Durée de traitement médiane: 20,6 mois; posologie journalière moyenne: 1,39 g.
3Durée de traitement médiane: 48,8 mois; posologie journalière moyenne: 2,10 g.
4Durée de traitement médiane: 23,0 mois; posologie journalière moyenne: 2,18 g.

Pharmacocinétique

Absorption
La vigabatrine est un produit hydrosoluble, dont l'absorption digestive est rapide et totale.
La prise de nourriture n'influence pas l'absorption de la vigabatrine. Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est approximativement 1 heure.
Distribution
Le produit se distribue de manière importante, avec un volume de distribution apparent légèrement supérieur à celui de l'eau corporelle totale. Les concentrations dans le plasma et dans le liquide céphalorachidien sont proportionnelles à la dose administrée dans l'intervalle des posologies recommandées.
Biotransformation
Vigabatrine n’est pas métabolisé de façon significative. Aucun métabolite n’a été identifié dans le plasma.
Élimination
La vigabatrine est éliminée par excrétion rénale avec une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 5 et 8 heures. La clairance orale (Cl/F) est approximativement de 7 L/h (i.e. 0,10 L/h/kg). Approximativement 70 % de la dose administrée ont été retrouvés inchangés dans les urines 24 heures après l'administration d'une dose orale unique.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il n'y a pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et l'efficacité. La durée d'action du produit dépend de la vitesse de re-synthèse de la GABA-transaminase.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de la vigabatrine ont été étudiées dans des groupes de six nouveau-nés (âgés de 15 à 26 jours), six nourrissons (5 à 22 mois) et six enfants (4,6 à 14,2 ans) souffrant d’épilepsie résistante. Après l’administration d’une dose unique de 37-50 mg/kg de vigabatrine en solution orale, le Tmax était approximativement de 2,5 heures chez les nouveau-nés, 5,7 heures chez les nourrissons et 5,5 heures chez les enfants. La moyenne Cl/F de l’énantiomère S actif de la vigabatrine chez les nourrissons et les enfants était de 0,591 L/h/kg et de 0,446 L/h/kg respectivement.

Indications

En association avec un autre traitement antiépileptique, traitement des épilepsies partielles résistantes, avec ou sans généralisation secondaire, lorsque toutes les autres associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées.
Traitement en monothérapie des spasmes infantiles (syndrome de West).

Effets indésirables - VIGABATRINE

Résumé des données de sécurité
Des anomalies du champ visuel d'intensité légère à sévère ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par la vigabatrine. Les cas sévères sont potentiellement invalidants. Ces anomalies apparaissent généralement après quelques mois ou années de traitement par la vigabatrine. Le regroupement de données issues des enquêtes de prévalence suggère qu'un tiers des patients traités par la vigabatrine présente des anomalies du champ visuel .
Lors des études cliniques contrôlées, environ 50 % des patients ont présenté des effets indésirables au cours du traitement par la vigabatrine. Chez l'adulte, les principaux effets indésirables sont en relation avec le système nerveux central, à type de sédation, somnolence, fatigue et troubles de la concentration. Chez l'enfant, en revanche, les cas d'excitation ou d'agitation sont fréquents. L'incidence de ces effets indésirables est généralement plus élevée au début du traitement et diminue ensuite.
Comme avec tout antiépileptique, certains patients traités par la vigabatrine peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises, voire un état de mal épileptique. Les patients qui présentent des crises myocloniques sont particulièrement susceptibles de présenter cet effet. L'apparition de novo d'une myoclonie ou l'aggravation d'une myoclonie préexistante a été observée dans de rares cas.
Tableau sommaire des effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
anémie
Affections psychiatriques*
agitation, agressivité, nervosité, dépression, réaction paranoïde, insomnie
hypomanie, manie, troubles psychotiques
tentative de suicide
hallucinations
Affections du système nerveux
somnolence
troubles de l’élocution, céphalées, étourdisse-ments, paresthésies, troubles de l’attention et de la mémoire, diminution des facultés mentales (troubles de l’idéation), tremblements
troubles de la coordination (ataxie)
encéphalopa-thie**
névrite optique
des cas d’anomalies cérébrales ont été rapportés à l’IRM .
mouvements anormaux, incluant dystonie, dyskinésie et hypertonie, isolées ou associées à des anomalies de l’IRM ont été rapportés .
Affections oculaires
anomalies du champ visuel
vision trouble, vision double, nystagmus
affections rétiniennes (par ex. atrophie rétinienne périphérique)
atrophie du nerf optique
Affections gastro-intestinales
nausées,
vomissements,
douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
alopécie
éruption
œdème de Quincke, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
arthralgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administra-tion
fatigue
œdème, irritabilité
Investigations***
prise de poids
*Des réactions psychiatriques ont été rapportées sous traitement par la vigabatrine. Ces réactions ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques et elles ont généralement été réversibles en cas de réduction de la posologie ou d'arrêt progressif du traitement . La dépression est une réaction psychiatrique qui a été fréquemment observée au cours des essais cliniques, mais elle n'a que rarement nécessité l'arrêt du traitement par la vigabatrine.
** De rares cas de symptômes d'encéphalopathie, à type de sédation prononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifique d'ondes lentes à l'électroencéphalogramme, ont été décrits peu de temps après le début du traitement par la vigabatrine. Ces réactions se sont révélées totalement réversibles après une réduction de la posologie ou à l'arrêt de la vigabatrine .
*** Les résultats des examens biologiques indiquent que le traitement par la vigabatrine ne provoque pas de néphrotoxicité. Des baisses de l'ALAT et de l'ASAT, considérées comme le résultat de l'inhibition de ces aminotransférases par la vigabatrine, ont été observées.
Population pédiatrique
Affections psychiatriques
Très fréquent : excitation, agitation.

Surdosage

Symptômes
Des cas de surdosage de vigabatrine ont été rapportés. Quand elles étaient connues, les doses étaient le plus souvent comprises entre 7,5 et 30 g, mais des surdosages atteignant 90 g ont également été signalés. Dans près de la moitié des cas, il s'agissait d'ingestions médicamenteuses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été une somnolence ou un coma.
D'autres symptômes ont été rapportés moins fréquemment et notamment vertiges, céphalées, psychose, dépression respiratoire ou apnée, bradycardie, hypotension artérielle, agitation, irritabilité, confusion, troubles du comportement, troubles de l'élocution. Aucun des cas de surdosage n'a eu d'issue fatale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les mesures symptomatiques habituelles doivent être prises. Des mesures visant à éliminer le produit non encore absorbé doivent être envisagées. Dans une étude in vitro le charbon activé n'a pas adsorbé de manière significative la vigabatrine. L'efficacité de l'hémodialyse dans le traitement du surdosage en vigabatrine n'est pas connue. Dans des cas isolés chez des patients insuffisants rénaux traités par des doses thérapeutiques de vigabatrine, l'hémodialyse a réduit les concentrations plasmatiques de vigabatrine de 40 à 60 %.

Interactions avec d'autres médicaments

Comme la vigabatrine n'est ni métabolisée, ni liée aux protéines, ni inducteur d'enzymes hépatiques à cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments, il y a peu de risque d'interaction avec d'autres médicaments. Toutefois, une réduction progressive des concentrations plasmatiques de phénytoïne atteignant 16 à 33 % a été rapportée lors des études cliniques contrôlées. Le mécanisme précis de cette interaction n'est pas connu et, dans la majorité des cas, la conséquence clinique est peu probable.
Les concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phénobarbital et de valproate de sodium ont également été surveillées lors des essais cliniques contrôlés et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.
La vigabatrine peut entraîner une diminution des taux plasmatiques d'alanine aminotransférase (ALAT) et, dans une moindre mesure, des taux plasmatiques d'aspartate aminotransférase (ASAT). La variation de la diminution de l'ALAT s'est située entre 30 et 100 %. Ces tests hépatiques peuvent donc ne pas être fiables du point de vue quantitatif chez les patients traités par la vigabatrine .
La vigabatrine peut entraîner une augmentation des taux d'acides aminés dans les urines pouvant se traduire par des faux positifs lors des examens de dépistage de certaines affections métaboliques génétiques rares (p.ex. acidurie alpha-aminoadipique).
L’utilisation concomitante de vigabatrine et clonazepam peut exacerber les effets sédatifs .

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