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Principe actif -Vildagliptine

Vildagliptine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Vildagliptine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
VILDAGLIPTIN
Numéro CAS:
274901-16-5
Formule brute:
C17H25N3O2
Nomenclature de l'UICPA:
(2R)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile

(2R)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]-1-oxoethyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile

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Vildagliptine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
vildagliptin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
vildagliptine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
vildagliptin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Вилдаглиптин
Pharmacopée américaine
vildagliptin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
vildagliptinum
Pharmacopée chinoise
维格列汀


Сlassification pharmacothérapeutique:

Formes pharmaceutiques VILDAGLIPTINE

  • comprimé

Pharmacodynamique

La vildagliptine, par l'intermédiaire d'un effet inhibiteur puissant et sélectif de la DPP-4, amplifie l'effet incrétine sur les îlots de Langerhans.
Mécanisme d'action :L'administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l'activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) et GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide).
Effets pharmacodynamiques :En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50-100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-ß (Homeostasis Model Assessment-ß), le rapport pro-insuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés. Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne diminue pas la glycémie.En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.En cas d'hyperglycémie, cette amélioration de l'augmentation du rapport insuline/glucagon, due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines, entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandiale, ce qui fait baisser la glycémie.Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique ; cet effet n'est pas observé avec la vildagliptine.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - VILDAGLIPTINE - voie orale

Absorption : Après administration orale à jeun, la vildagliptine est rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique observé à 1,7 heures. Les aliments retardent légèrement l'apparition du pic de concentration plasmatique de 2,5 heures mais ne modifient pas l'exposition globale (ASC). L'administration de la vildagliptine avec les aliments entraîne une diminution de la Cmax (19 %). Cependant cette amplitude de modification n'est pas cliniquement significative et la vildagliptine peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. La biodisponibilité absolue est de 85 %.
Distribution : La vildagliptine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (9,3 %) et la vildagliptine se distribue de façon égale entre le plasma et les érythrocytes. Le volume moyen de distribution de la vildagliptine à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse (Vss) est de 71 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.
Biotransformation : Le métabolisme est la principale voie d'élimination de la vildagliptine chez l'homme et il représente 69 % de la dose. Le principal métabolite (LAY151) est pharmacologiquement inactif et est le produit d'hydrolyse de la fraction cyanure, représentant 57 % de la dose, suivi par les produits d'hydrolyse de la fraction glucuronide (BQS867) et amide (4 % de la dose). Des données in vitro issues de microsomes de rein humains suggèrent que le rein pourrait être l'un des organes principaux contribuant à l'hydrolyse de la vildagliptine en son principal métabolite inactif, LAY151. La DPP-4 contribue partiellement à l'hydrolyse de la vildagliptine sur la base d'une étude in vivo menée chez des rats déficients en DPP-4. La vildagliptine n'est pas métabolisée de façon quantifiable par les enzymes du CYP450. Par conséquent, il est peu probable que la clairance métabolique de la vildagliptine soit affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs et/ou d'inducteurs du CYP450. Les études in vitro ont montré que la vildagliptine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP450. Il est donc peu probable que la vildagliptine ait un effet sur la clairance métabolique en administration concomitante avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5.
Élimination : Après administration orale de [14C] vildagliptine, environ 85 % de la dose est excrétée dans les urines et 15 % de la dose est retrouvée dans les fèces. Après administration orale, l'élimination rénale de la vildagliptine sous forme inchangée représente 23 % de la dose. Après administration intraveineuse à des sujets sains, les clairances plasmatique et rénale totales de la vildagliptine sont respectivement de 41 et 13 l/h. Après administration intraveineuse la demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est d'environ 3 heures.
Linéarité/non-linéarité : La Cmax et l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de la vildagliptine augmentent de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses thérapeutiques.
Caractéristiques des groupes spécifiques de patients :
  • Sexe :Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la vildagliptine n'a été observée entre les hommes et les femmes volontaires sains dans un large intervalle d'âges et d'indices de masse corporelle (IMC). L'inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n'est pas influencée par le sexe.
  • Sujet âgé :Chez les sujets âgés sains (≥ 70 ans), l'exposition totale à la vildagliptine (100 mg une fois par jour) est augmentée de 32 %, avec une augmentation de 18 % du pic de concentration plasmatique par rapport aux sujets sains jeunes (18-40 ans). Toutefois ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n'est pas influencée par l'âge.
  • Insuffisance hépatique :L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vildagliptine a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, définie selon les scores Child-Pugh (allant de 6 pour une insuffisance légère à 12 pour une insuffisance sévère), par rapport à des sujets sains. Après administration d'une dose unique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition à la vildagliptine a été diminuée (20 % et 8 % respectivement), alors que l'exposition à la vildagliptine a augmenté de 22 % chez les patients présentant une insuffisance sévère. La modification maximale (augmentation ou diminution) de l'exposition à la vildagliptine est d'environ 30 %, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il n'y a pas de corrélation entre la sévérité de l'atteinte hépatique et les modifications de l'exposition à la vildagliptine.
  • Insuffisance rénale :Une étude en ouvert, à doses multiples a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de la dose thérapeutique faible de vildagliptine (50 mg une fois par jour) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique définie par la clairance de la créatinine (légère : 50 à < 80 ml/min ; modérée : 30 à < 50 ml/min ; sévère : < 30 ml/min), par rapport à des sujets témoins sains.L'ASC de la vildagliptine a été augmentée d'environ 1,4, 1,7 et 2 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux sujets sains. L'ASC des métabolites LAY151 et BQS867 a été augmentée d'environ 1,5, 3 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) montrent que l'exposition à la vildagliptine est comparable à celle observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les concentrations en LAY151 étaient approximativement 2 à 3 fois supérieures à celles observées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.La vildagliptine était hémodialysée de façon limitée (3 % au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures démarrant 4 heures après la prise de la dose).
  • Groupe ethnique :Des données limitées suggèrent que l'origine ethnique n'a pas une influence majeure sur la pharmacocinétique de la vildagliptine.

Dosage

Dosage - VILDAGLIPTINE - voie orale
Comprimé
Adultes
En monothérapie, en association à la metformine, en association à une thiazolidinedione, en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou en association à l'insuline (avec ou sans metformine), la dose quotidienne recommandée de vildagliptine est de 100 mg, administrée en une dose de 50 mg le matin et une dose de 50 mg le soir.
En association à un sulfamide hypoglycémiant, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin. Chez ces patients, 100 mg de vildagliptine par jour n'est pas plus efficace que 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
En cas d'utilisation en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Les doses supérieures à 100 mg ne sont pas recommandées.
Si la prise de VILDAGLIPTINE a été oubliée, elle devra être prise dès que le patient s'en souvient. Une dose double ne doit pas être prise le même jour.
La sécurité et l'efficacité de la vildagliptine et de la metformine en association triple avec une thiazolidinedione n'ont pas été établies.
Informations supplémentaires dans les populations particulières
Sujets âgés
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).
Insuffisance hépatique
Population pédiatrique
VILDAGLIPTINE ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité de VILDAGLIPTINE chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie orale.

Indications

Indications - VILDAGLIPTINE - usage systémique
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte : En monothérapie :
  • chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré un régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine n'est pas appropriée en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication.
En bithérapie orale, en association avec :
  • la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie ;
  • un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n'est pas appropriée en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication ;
  • une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l'utilisation d'une thiazolidinedione est appropriée.
En trithérapie orale, en association avec :
  • un sulfamide hypoglycémiant et la metformine lorsqu'une bithérapie avec ces médicaments et un régime alimentaire et l'exercice physique ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.
La vildagliptine est également indiquée en association à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec un régime alimentaire et l'exercice physique ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.

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