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Warfarine sodique


Warfarine sodique - la warfarine est un composé organique de la classe des antivitaminiques k (dérivés coumariniques), qui réduit la formation de caillots sanguins et leur migration dans le reste du corps.


Warfarine sodique - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Warfarine sodique - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
WARFARIN
Numéro CAS:
81-81-2
Formule brute:
C19H16O4
Nomenclature de l'UICPA:
4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)chromen-2-one

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one

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Composés chimiques

WARFARINE SODIQUE
Dénomination commune internationale:
WARFARIN
Numéro CAS:
81-81-2
Formule brute:
C19H16O4
Nomenclature de l'UICPA:

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)chromen-2-one

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one

WARFARIN SODIUM
Numéro CAS:
129-06-6
Formule brute:
C19H15O4.Na
WARFARIN POTASSIUM
Numéro CAS:
2610-86-8
Formule brute:
C19H15O4.K
WARFARIN SODIUM ISOPROPANOL COMPLEX
Numéro CAS:
22189-26-0
Formule brute:
3C19H15O4.C3H8O.3Na
DEHYDROWARFARIN
Numéro CAS:
67588-18-5
Formule brute:
C19H14O4
6-HYDROXYWARFARIN
Numéro CAS:
17834-02-5
Formule brute:
C19H16O5
7-HYDROXYWARFARIN
Numéro CAS:
17834-03-6
Formule brute:
C19H16O5
8-HYDROXYWARFARIN
Numéro CAS:
17834-04-7
Formule brute:
C19H16O5
WARFARIN DEANOL
Numéro CAS:
3324-63-8
Formule brute:
C19H16O4.C4H11NO
WARFARIN ALCOHOL
Numéro CAS:
28392-96-3

Warfarine sodique - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
warfarin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
warfarine sodique
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
warfarin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Варфарин
Pharmacopée américaine
warfarin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
warfarin
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
warfarin
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
warfarin
- IP
Pharmacopée internationale
warfarinum
Pharmacopée chinoise
华法林
Pharmacopée mexicaine
warfarin
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé sécable

Pharmacodynamique

La warfarine est un composé organique de la classe des antivitaminiques K (dérivés coumariniques), qui réduit la formation de caillots sanguins et leur migration dans le reste du corps.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - WARFARINE - voie orale

La warfarine est absorbée rapidement par le tube digestif.
Dans le plasma, elle est fortement liée à l'albumine (à 97 %). Seule la fraction libre est active et métabolisée.
Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolisme hépatique peut être accéléré par induction enzymatique .
La demi-vie de la warfarine est de l'ordre de 35 à 45 heures.
L'élimination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un métabolite dégradé.
La warfarine traverse le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel.

Dosage

Dosage - WARFARINE - voie orale
Comprimé
En raison d'une importante variabilité interindividuelle, la posologie d'antivitamine K (AVK) est strictement individuelle.
La dose initiale, toujours probatoire, doit être aussi proche que possible de la dose d'équilibre. Elle est habituellement de 5 mg, à adapter en fonction des résultats biologiques.
Ne pas utiliser de dose de charge.
Chez les sujets à risque hémorragique particulier (poids < 50 kg, sujet âgé, insuffisant hépatique), la dose initiale est habituellement plus faible.
La surveillance biologique d'un traitement par AVK est indispensable et repose sur l'INR. La dose d'équilibre sera déterminée en adaptant la dose initiale en fonction de l'INR (voir ci-dessous).
Le patient devra être clairement averti de l'existence de deux dosages de WARFARINE de couleur différente et du risque de confusion.
Posologie chez le sujet âgé et très âgé
Le traitement doit être débuté par une dose plus faible. En effet, la dose moyenne d'équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, habituellement 1/2 à 3/4 de la dose .
Pour le sujet âgé, la dose d'entretien est de l'ordre de 3 mg par jour.
Population pédiatrique
L'expérience des anticoagulants oraux chez l'enfant demeure limitée. L'initiation et la surveillance du traitement relèvent d'un service spécialisé.
Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moins d'un mois.
Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant reposent à la fois sur l'expérience pratique et des données issues des études en pédiatrie.
La dose moyenne à administrer per os pour obtenir un INR cible à l'état d'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge mais surtout du poids:
Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel se rapproche de celle de l'adulte.
Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les doses moyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autre que chez l'enfant plus âgé.
Une dose initiale recommandée pour obtenir à l'équilibre un INR entre 2 et 3 est proposée à titre indicatif dans le tableau ci-dessous. Elle est toujours probatoire, et doit être aussi proche que possible de la dose attendue à l'équilibre.
En pratique, pour ce médicament, la dose initiale conseillée correspond à la moyenne des doses utilisées par les spécialistes.
Doses initiales recommandées en mg/kg/jour
< 12 mois
12 mois – 10 ans
11 ans -18 ans
Warfarine dose moyenne à l'équilibre
0.32
0.10 - 0.20
0.09
Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), la surveillance biologique par l'INR permettant l'adaptation de la dose journalière sont effectués suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Une fois l'INR cible atteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chez l'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variations importantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenir compte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées à l'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquence des prélèvements sanguins...).
Surveillance biologique et adaptation posologique
Le test biologique adapté de surveillance des AVK est l'INR.
L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps de Quick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplastine) utilisé pour réaliser le test.
Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement, que l'ancien taux de prothrombine (TP).
En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est de < 1.2.
Dans la majorité des situations , un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que :
l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,
un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,
un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation.
Rythme des contrôles biologiques
Avant initialisation du traitement, il est recommandé de faire un contrôle de l'INR afin de détecter d'éventuels troubles de la coagulation et de pouvoir ainsi adapter au mieux la posologie initiale.
Le premier contrôle doit s'effectuer après la 3ème prise d'AVK (c'est-à-dire le matin du 4ème jour), pour dépister une hypersensibilité individuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à l'équilibre et doit faire réduire la posologie.
Le deuxième contrôle s'effectue en fonction des résultats du premier INR, pour apprécier l'efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à 6 jours après le 1er contrôle).
Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués (1 à 2 fois par semaine) jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'est parfois obtenu qu'après plusieurs semaines.
Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent être répétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).
INR recommandés et durées de traitement
Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sont précisées dans le tableau ci-après, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises et internationales.
Relais de l'héparinothérapie
Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire :
Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l'initiation du traitement, l'utilisation des relais héparine-AVK n'est pas indiquée .
En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, au moins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs.
Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque le saignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative est recommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que la réintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier, sous surveillance clinique et biologique.
En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type II), il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après la mise en route d'un anticoagulant d'action rapide non héparinique (danaparoïde ou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à 100 Giga/L.
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, la prise est possible dans les 8 heures après l'heure habituelle d'administration. Passé ce délai, il est préférable de ne pas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivante à l'heure habituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôle de l'INR et le noter dans son carnet de suivi.
Recommandations INR et durée de traitement
Prévention des complications thrombo-emboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes
INDICATIONS
Recommandations INR - durée de traitement
Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillations auriculaires et flutters auriculaires) selon les conditions suivantes
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à long terme
< 75 ans avec facteurs de risque*
< 75 ans**
* antécédents d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète.
En l'absence de facteur(s) de risque avant 75 ans, la prescription d'aspirine est recommandée.
**après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque
Valvulopathies mitrales
(particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s): FA ou flutter, antécédent thrombo-embolique, dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transœsophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l'échocardiogramme.
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à long terme
Prothèses valvulaires
Prothèses mécaniques
INR cible fonction du type de prothèse et des caractéristiques du patient (voir tableau ci-dessous) ; à long terme
Prothèses biologiques
Cible 2.5; INR 2 à 3 ; 3 mois
INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques
Risque thrombogénique intrinsèque des prothèsesa
Facteurs de risque liés au patientb
Aucun facteur de risque
> 1 facteur de risque
Faible
2,5
3,0
Moyen
3,0
3,5
Elevé
3,5
4,0
a Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :
Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec une anticoagulation modérée
Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille
Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente.
b Facteurs de risque liés au patient: position mitrale, tricuspide ou pulmonaire de la prothèse; antécédents thrombo-emboliques; grosse OG > 50 mm; sténose mitrale quel que soit le degré; FE < 35 %; certains troubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.
Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène
Recommandations INR -
Cible 2.5; INR 2 à 3;
durée de traitement
au moins 3 mois (la poursuite du traitement sera discutée au cas par cas)
Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine
Recommandations INR -
cible 2.5; INR 2 à 3;
durée de traitement
durée minimale de 3 mois à moduler en fonction du contexte clinique et de la présence de facteurs de modulation (voir tableau ci-dessous)
Contexte clinique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Durée de traitement*
MTEV avec facteur déclenchant majeur transitoire (chirurgie, immobilisation prolongée de 3 jours ou plus, fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois)
3 mois
MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer en cours de traitement, syndrome des antiphospholipides)
> 6 mois, tant que le facteur persiste
MTEV idiopathique
> 6 mois
*La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence de facteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV, risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR…
Mode d'administration
VOIE ORALE.
Avaler les comprimés avec un verre d'eau.
Rythme d'administration
Ce médicament doit être administré en une prise par jour. Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l'INR.

Indications

Indications - WARFARINE - usage systémique
Cardiopathies emboligènes: prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.
Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués: thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène..., en relais de l'héparine.
Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
Hypersensibilité connue à la warfarine, ou à l'un des excipients
Hypertension maligne
Insuffisance hépatique sévère
En cas d'association avec les médicaments suivants :
L'acide acétylsalicylique :
§ pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (> 1 g par prise et/ou > 3 g par jour), § pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (> 500 mg par jour et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédents d'ulcère gastroduodénal.
Le miconazole utilisé par voie gastroduodénal
Les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone y compris locales)
En cas d'association avec les millepertuis

Effets indésirables

Effets indésirables - WARFARINE - usage systémique
Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence, selon la règle suivante : très fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 ; < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) et les fréquences inconnues (qui ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles).
Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plus fréquente du traitement.
Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, Hémorragie rétro périnéale, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire, hémorragie gastro-intestinale.
Il peut s'agir d'hémorragies non graves par exemple : hématome, épistaxis, gingivorragie.
Affections vasculaires
Très rare : Syndrome des orteils bleus*, embolisme artériel, embolisme graisseux, nécrose
Affections du système immunitaire
Manifestations immunoallergiques des coumariniques.
Fréquence inconnue : éruptions cutanées allergiques (urticaire, prurit) réversibles après arrêt du traitement. Très rares : vascularite.
Très rare : atteinte hépatique.
Atteintes gastro-intestinales
Fréquence inconnue : diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rares : arthralgies isolées.
Affections de la peau et des tissus sous -cutanés
Rare : alopécie.
Rare : nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficit congénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S.
Fréquence inconnue : Calciphylaxie
Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées (fréquence indéterminée) :
Affections congénitales, familiales et génétiques.
Malformations congénitales, autres anomalies du développement .

Surdosage

Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenir compte de la demi vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en cas de valve mécanique pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) et des caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique, comorbidités, etc...). Les mesures de correction proposées sont progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.
Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il est recommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet.
L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs de risque hémorragique individuel.
Conduite à tenir en cas de surdosage asymptomatique ou d'hémorragie non grave :
En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2.5 (fenêtre entre 2 et 3)
INR < 4 : pas de saut de prise, pas de vitamine K
4 < INR < 6 : saut d'une prise, pas de vitamine K
6 < INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)
INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule buvable forme adulte).
En cas de traitement par AVK avec INR cible > 3 (fenêtre 2.5 - 3.5, ou 3 - 4.5)
INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K
6 ≤ INR < 10 : saut d'une prise. Un avis spécialisé (ex : cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) est recommandé pour discussion d'un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).
INR > 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation, est recommandé.
Dans tous les cas :
Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain.
En cas de persistance d'un INR supra-thérapeutique, les attitudes précédemment décrites restent valables et doivent être reconduites.
La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dans l'adaptation éventuelle de la posologie.
La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.
Conduite à tenir en cas d'hémorragie grave
En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale (objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans un délai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes. Outre l'arrêt des AVK, il est recommandé d'administrer en urgence un CCP (concentrés de complexes prothrombiniques) en association à de la vitamine K (10 mg) par voie orale ou intra veineuse lente, quel que soit l'INR de départ.
La réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP est recommandée.
En cas d'INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, adapté à la valeur de l'INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. La réalisation d'un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant la période critique, est recommandée.
L'administration de vitamine K peut être répétée toutes les 12 heures.
Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut être observé avant le retour de l'efficacité des anti-vitamines K. Si le traitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire de traitement par héparine.
En cas d'intoxication en dehors d'un traitement par AVK, le niveau de l'intoxication doit être évalué par le niveau de l'INR et par l'existence éventuelle de complications hémorragiques.
L'INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) en tenant compte de la demi-vie prolongée de l'AVK absorbé. Dès que l'INR est modifié, la vitamine K permet de corriger l'effet anticoagulant.

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