Le melagatran est un inhibiteur puissant, direct, compétitif et réversible de l'a-thrombine, de faible poids moléculaire. La thrombine (sérine protéase) permet la transformation du fibrinogène en fibrine au cours de la cascade de la coagulation. Son inhibition empêche donc le développement du thrombus. Le melagatran inhibe à la fois la thrombine libre et la thrombine liée à la fibrine, ainsi que l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Lors de l'administration aux doses préventives recommandées, les tests de coagulation utilisés en routine tels que temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) sont relativement peu sensibles de l'activité du melagatran. Ils sont donc inadaptés pour évaluer le niveau de coagulation. Un test expérimental, le temps de coagulation avec écarine (ECT), a été testé. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de melagatran et l’ECT a été observée, mais les concentrations plasmatiques observées pour un patient donné ne permettent pas de prévoir de façon fiable le risque de saignement.
Pharmacocinétique - XIMÉLAGATRAN - voie orale
Le ximelagatran est transformé dans l'organisme en sa forme active, le melagatran.
Absorption
Après administration orale chez des patients, le ximelagatran est rapidement absorbé et transformé en melagatran, par dé-estérification et réduction. La dé-estérification est catalysée par des estérases; l'enzyme qui catalyse la réduction n'a pas été identifié, mais il ne s'agit pas d'un isoenzyme du CYP450.
La concentration plasmatique maximale du melagatran est atteinte environ 2 heures après administration. La biodisponibilité est de 23% et n'est pas influencée par la prise d'aliments, bien que celle-ci entraîne un retard d'environ 1 heure dans l'absorption du ximelagatran.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du melagatran est atteint dans les 24heures.
Distribution
La demi-vie du melagatran après administration orale sous forme de ximelagatran est plus longue qu'après administration par voie sous-cutanée, en raison d'un volume de distribution du melagatran environ 2 fois supérieur (30-40 litres). Ceci suggère que la distribution du ximelagatran, plus lipophile, s'effectue vers des tissus non accessibles au melagatran, dans lesquels le ximelagatran est transformé en melagatran. Ceci conduit à une augmentation du volume de distribution du melagatran.
Le melagatran se fixe peu aux protéines plasmatiques (<15%) ; aucune interaction médicamenteuse par déplacement de la liaison protéique n'est donc attendue.
Métabolisme et élimination
Le ximelagatran est rapidement transformé en melagatran qui est la principale forme active au niveau plasmatique.
Deux métabolites intermédiaires sont formés. L'un possède une activité inhibitrice de la thrombine similaire à celle du melagatran, l'autre est un dérivé inactif. Ils sont présents à faibles concentrations et sont rapidement transformés en melagatran. Le ximelagatran est métabolisé dans plusieurs organes, parmi lesquels le foie, les poumons, les intestins et les reins.
Le melagatran n'est pas transformé et est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire, à un débit correspondant à celui de la filtration glomérulaire. L'exposition au melagatran après administration orale de ximelagatran est reproductible et corrélée avec la fonction rénale.
La pharmacocinétique du ximelagatran n’est pas influencée par la prise concomitante d’alcool.
Les études in vitro n'ont pas montré d’inhibition du CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Les interactions potentielles avec les CYP2B6 et CYP2C8 n'ont pas été étudiées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La biodisponiblité du melagatran après administration orale de ximelagatran est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux (21.5%) que chez les sujets sans insuffisance rénale (15,8%). Il y a une relation linéaire entre la fonction rénale et la clairance du melagatran.
En cas d'insuffisance rénale sévère (Cl
Cr < 30 ml/min), l'exposition (AUC) au ximelagatran (administré par voie orale) est environ 6 fois supérieure (4 fois supérieure pour le melagatran administré par voie sous-cutanée) et la demi-vie environ 3 fois supérieure à celle observée dans une population sans insuffisance rénale
Sujets âgés
Les études spécifiques de cinétique chez le sujet âgé ont été réalisées après prise unique de melagatran ou ximelagatran chez un total de 24 sujets âgés de 56 à 71 ans. Elles ont montré une augmentation de 50 à 60% de l’AUC et de plus de 20% de la Cmax chez les patients âgés de 56 à 71 ans par rapport aux sujets jeunes.
Des études de cinétique de population ont évalué la cinétique du melagatran après prise répétée chez des patients plus âgés (jusqu’à 90 ans) et ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. La diminution observée de la clairance du melagatran était corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Après administration orale de ximelagatran, l'exposition au melagatran n'a pas été modifiée de façon significative chez 12 sujets ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à 12 témoins, après ajustement avec la clairance de la créatinine.
Sujets obèses
Après administration orale de ximelagatran, il n’a pas été observé de différence significative des paramètres de cinétique du melagatran entre les sujets obèses (BMI de 32 à 39 kg/m2) et non obèses à l’exception d’une diminution de l’AUC en relation avec une augmentation de la clairance rénale.
Sexe
Après ajustement du poids, il n’y a pas d’influence du sexe sur la cinétique du melagatran.
Origine ethnique
Il n’y a pas d’influence de l’origine ethnique sur la cinétique du ximelagatran.
Dosage - XIMÉLAGATRAN - voie orale
Comprimé pelliculé
La préparation est administrée par inhalation.
Etude de la ventilation pulmonaire:
L'examen peut être réalisé chez le patient assis ou en décubitus dorsal. Les différentes phases de l'examen doivent être effectuées dans la même position. Le xénon 133 est inhalé par l'intermédiaire d'un embout buccal et d'un pince nez ou d'un masque avec un spiromètre en circuit fermé.
L'activité à administrer chez l'adulte est de 370 à 1100 MBq.
Le patient respire normalement un mélange d'air et de xénon 133 contenu dans le spiromètre en circuit fermé jusqu'à ce que l'équilibre entre l'activité pulmonaire et l'activité présente dans le spiromètre soit atteint (phase d'équilibre). La réalisation d'images au xénon 133 nécessite l'inhalation du mélange gazeux pendant un temps suffisamment long (4-5 minutes) pour permettre la diffusion du radionucléide dans les zones hypoventilées. La distribution de l'activité pulmonaire observée à la phase d'équilibre reflète plus le volume pulmonaire régional que la ventilation.
Ultérieurement, le patient respire en circuit ouvert (inspiration de l'air ambiant et expiration dans le spiromètre). La ventilation pulmonaire, globale et régionale est évaluée à partir de la courbe d'élimination et visualisée lors d'acquisitions dynamiques. Le xénon 133 réside plus longtemps (3-5 minutes) dans les régions pulmonaires hypoventilées lors de cette phase d'élimination.
Etude de la perfusion cérébrale:
Le xénon 133 gazeux est inhalé pendant 5 minutes environ. La perfusion cérébrale régionale est quantifiée par déconvolution de la courbe d'activité vasculaire (déterminé en regard du cur ou de l'aorte).
L'activité à administrer chez l'adulte est de 300 à 1100 MBq.
Chez l'enfant, l'activité administrée est une fraction de celle utilisée chez l'adulte, fraction obtenue par application des coefficients ci-dessous en fonction de la masse corporelle selon l'EANM (European Association of Nuclear Medicine):
3 kg | = | 0,10 | 22 kg | = | 0,50 | 42 kg | = | 0,78 |
4 kg | = | 0,14 | 24 kg | = | 0,53 | 44 kg | = | 0,80 |
6 kg | = | 0,19 | 26 kg | = | 0,56 | 46 kg | = | 0,82 |
8 kg | = | 0,23 | 28 kg | = | 0,58 | 48 kg | = | 0,85 |
10 kg | = | 0,27 | 30 kg | = | 0,62 | 50 kg | = | 0,88 |
12 kg | = | 0,32 | 32 kg | = | 0,65 | 52-54 kg | = | 0,90 |
14 kg | = | 0,36 | 34 kg | = | 0,68 | 56-58 kg | = | 0,92 |
16 kg | = | 0,40 | 36 kg | = | 0,71 | 60-62 kg | = | 0,96 |
18 kg | = | 0,44 | 38 kg | = | 0,73 | 64-66 kg | = | 0,98 |
20 kg | = | 0,46 | 40 kg | = | 0,76 | 68 kg | = | 0,99 |
La dose à administrer chez l'enfant est le plus souvent calculée en fonction de la surface corporelle par application de la formule suivante:
Dans certains cas, le calcul en fonction de la masse corporelle est plus approprié:
Le traitement par melagatran puis ximelagatran doit être initié seulement après l’intervention chirurgicale par voie injectable (melagatran) et poursuivi par voie orale (ximelagatran). Le ximelagatran est une pro-drogue du melagatran.
Forme injectable (melagatran)
Une dose post-opératoire de 3 mg (0,3ml) de melagatran sera administrée par voie sous-cutanée au minimum 4 heures et au maximum 8 heures après la fin de l'intervention, et après obtention d’une hémostase correcte. L’heure d’administration de la première injection de melagatran doit être strictement respectée. Cette dose doit être poursuivie à raison de 2 injections par jour pendant 1 à 2 jours, jusqu'à ce que le patient puisse prendre le traitement par voie orale.
Forme orale (ximelagatran)
Le traitement par ximelagatran (XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé) peut être débuté en relais de la forme injectable dès le lendemain de l'intervention, à la posologie d'un comprimé, 2 fois par jour. Les comprimés peuvent être pris au cours ou à distance des repas.
La durée totale de traitement recommandée est de 8 à 11 jours. Aucune donnée n’étant actuellement disponible concernant l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie prolongée au-delà de 11 jours, la durée du traitement par melagatran puis ximelagatran ne doit pas être prolongée au-delà de 11 jours.
Si un traitement anticoagulant plus prolongé est nécessaire, le relais peut être pris par un traitement pour lequel il existe une expérience dans la prophylaxie prolongée (cf. paragraphe Relais entre ce traitement et les autres anticoagulants et 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).
Populations particulières
Insuffisance rénale
XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère [Clairance de la créatinine (Cl
Cr) < 30 ml/min] (cf. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Cl
Cr comprise entre 30 et 50 ml/min), peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte-tenu des données de cinétique disponibles
Sujets âgés
Chez les patients âgés de plus de 75 ans, peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte-tenu des données de cinétique disponibles
Insuffisance hépatique et anomalies des transaminases
XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique et/ou si le taux d'ALAT est supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale avant traitement. Un dosage des ALAT doit être effectué avant l'intervention chirurgicale
Poids
Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation d’XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients de moins de 50 kg (cf. Les données cliniques disponibles concernant l'utilisation d’XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients ayant un BMI supérieur à 35 kg/m2 sont limitées et ne permettent pas d’écarter totalement la possibilité d’une diminution d’efficacité de ce traitement chez ces patients
Enfants et adolescents
La tolérance et l’efficacité d’XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients de moins de 18 ans n’ayant pas été étudiées, l’utilisation de ce traitement est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent.
Relais entre ce traitement et les autres anticoagulants
Héparine/HBPM
Patients traités par héparine/HBPM avant administration de melagatran puis ximelagatran: le traitement par melagatran puis ximelagatran peut débuter 12 heures après la dernière dose d'héparine/ HBPM. Relais par héparine/HBPM après administration de melagatran puis ximelagatran : si le traitement prophylactique doit être poursuivi avec une héparine ou une HBPM, la première injection d’héparine ou d’HBPM sera faite 12 heures après la dernière prise d’XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculé.
Antivitamines K
Patients ayant une indication aux antivitamines K au long cours avant administration de melagatran puis ximelagatran : en l’absence de données cliniques, et en raison du risque hémorragique potentiel, si le traitement anticoagulant ne peut être interrompu avant l’intervention, le relais sera pris par un autre anticoagulant. Relais par antivitamines K après administration de melagatran puis ximelagatran: en l’absence de données concernant l’association d’ XIMÉLAGATRAN 24 mg, comprimé pelliculéavec les antivitamines K, un relais est nécessaire par héparine/HBPM; ce traitement devra être poursuivi jusqu’à l’obtention de l’INR cible sous antivitamines K.
Indications - XIMÉLAGATRAN - usage systémique
Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou.
Hypersensibilité connue au melagatran ou au ximelagatran ou à l'un des excipients; Insuffisance rénale sévère (Cl Cr < 30ml/min); Saignement évolutif cliniquement significatif; Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis; Lésion organique susceptible de saigner; Insuffisance hépatique ou ALAT > 2 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement; ce dosage doit être effectué avant l'intervention chirurgicale.
Effets indésirables - XIMÉLAGATRAN - usage systémique
La plupart des évènements indésirables signalés peuvent s’expliquer par la nature même des interventions chirurgicales et par le mécanisme d’action de ce médicament.
Classe-organe | Fréquence | Effets indésirables |
Anomalie du sang et du système lymphatique | Très fréquent (³ 1/10) | Anémie post-opératoire |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Saignement ou hématome au niveau du foyer opératoire |
| | Saignement gastro-intestinal |
| | Saignement urinaire |
| | |
| Peu fréquent (³ 1/1000 - <1/100) | Saignement au niveau des voies respiratoires ou épistaxis |
| | Saignement vaginal |
Blessure, intoxication et complications liées à une intervention | Très fréquent (³ 1/10) | Collection séreuse post-opératoire |
Troubles du système nerveux central et périphérique | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Sensation vertigineuse, céphalées |
Troubles gastro-intestinaux | Très fréquent (³ 1/10) | Nausées, vomissements |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Diarrhée, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales |
| | |
Troubles rénaux et urologiques | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Infection du tractus urinaire |
Troubles hépatiques et biliaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Anomalie des tests hépatiques |
Troubles cardiovasculaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie |
Peaux et tissus sous cutanés | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Rash, rash érythémateux, éruption bulleuse, prurit |
Troubles généraux | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Fièvre, oedème périphérique, rétention d’urine, douleurs, douleurs dorsales |
La tolérance du melagatran puis ximelagatran à une posologie journalière au moins égale à celle préconisée a été évaluée en chirurgie orthopédique majeure programmée des membres inférieurs chez 4208 patients traités pendant une durée allant jusqu'à 11 jours. Lors des études utilisant un schéma d'administration pré-opératoire, l'incidence des saignements était plus élevée que lors de l'étude Methro III, dans laquelle le traitement était initié en post-opératoire. Tous les autres événements indésirables non liés à des saignements ont été observés avec une fréquence comparable dans l'ensemble des études.
Une incidence accrue de l'élévation des enzymes hépatiques (essentiellement des transaminases) a été observée lors de l'utilisation du ximelagatran au long cours (au-delà de 2 mois). Ces élévations ont été réversibles chez la plupart des patients, dans un délai approximatif de 2 mois suivant l'arrêt du traitement.
Français
Русский